[發明專利]2-吡啶酮的一種N-烷基化方法

有效

• 申請號: 200810043726.8
• 申請日: 2008-08-21
• 公開（公告）號: CN101654432A
• 公開（公告）日: 2010-02-24
• 發明（設計）人: 方明海;羅云富;吳顥;董徑超;馬汝建;陳曙輝
• 申請（專利權）人: 上海藥明康德新藥開發有限公司;天津藥明康德新藥開發有限公司
• 主分類號: C07D213/643
• 分類號: C07D213/643
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司
• 代理人: 張勁風

技術領域：本發明涉及2-吡啶酮的一種N-烷基化方法。

背景技術：

N-烷基化的2-吡啶酮在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。一般這類化 合物的合成大多數是通過2-吡啶酮烷基化來完成的，但是2-吡啶酮的烷基化會 涉及到一個選擇性的問題，烷基化會在氮原子和氧原子上進行，目前已知的烷基 化條件一般以KOH作堿或K₂CO₃作堿，或Mitsunob反應(Bioorganic&Medicinal Chemistry?Letters；English；9；18；1999；2747；Synthetic?Communications； English；24；8；1994；1057)等，但一般都會產生30-50％的氧烷基化的產物， 使得反應難以后處理純化。

發明內容：

本發明的目的是開發一種2-吡啶酮簡便和易于放大的高選擇性的N-烷基化 的方法，。主要解決目前合成方法存在的后處理難，選擇性低等技術問題。

本發明的技術方案：

本發明以2-吡啶酮和烷基鹵代烴在四烷基氟化銨的存在下溶于溶劑進行反 應，高收率、高選擇性的得到N-烷基-2-吡啶酮，相應的反應式如下：

上述工藝中，R₁為吡啶環上任意的取代基，R₂為烷基，X為任意鹵素原 子，四烷基氟化銨選自：四甲基氟化銨、四乙基氟化銨或四丁基氟化銨中的一 種；溶劑為：四氫呋喃、乙腈或二甲基亞砜的一種；四烷基氟化銨量為1-20個 當量，反應溫度可以是20～90℃，收率可以達到90％左右。

本發明的有益效果：本發明解決了目前既知的合成方法反應選擇性差，后 處理純化難等缺點。以2-吡啶酮和烷基鹵代烴在四烷基氟化銨的存在下反應制備 N-烷基-2-吡啶酮。該工藝易于操作，反應后處理簡單，收率高，選擇性高，易 于放大。烷基化率的效果見下表：

具體實施方式：

實施例1

N-芐基-2-吡啶酮的合成

在室溫下，將2-羥基吡啶(1g，10.5mmol)，卞氯(1.32g10.5mmol)和四丁基 氟化銨(12.7g52.6mmol)溶于THF(20mL)。室溫攪拌，反應過夜。TLC跟 蹤，原料消失，將反應物倒入100g冰水中，加入50mL乙酸乙酯，分層，水層 再用30mL的乙酸乙酯萃取。有機層合并，再用30mL的水和30mL的飽和鹽 水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾濃縮，柱層析得到純的產品1.8g，收率：92％。

實施例2

N-芐基-2-吡啶酮的合成

在室溫下，將2-羥基吡啶(1g，10.5mmol)，卞氯(1.32g10.5mmol)和四乙基 氟化銨(7.8g52.6mmol)溶于THF(20mL)。室溫攪拌，反應過夜。TLC跟 蹤，原料消失，將反應物倒入100g冰水中，加入50mL乙酸乙酯，分層，水層 再用30mL的乙酸乙酯萃取。有機層合并，再用30mL的水和30mL的飽和鹽 水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾濃縮，柱層析得到純的產品1.78g，收率：91％。

實施例3

N-異丁基-2-吡啶酮的合成

在室溫下，將2-羥基吡啶(1g，10.5mmol)，溴代異丁烷(1.44g10.5mmol)和 四丁基氟化銨(12.7g52.6mmol)溶于乙腈(20mL)，回流5小時。TLC跟蹤， 原料消失，將反應物倒入100g冰水中，加入50mL乙酸乙酯，分層，水層再用 0mL的乙酸乙酯萃取。有機層合并，再用30mL的水和30mL的飽和鹽水洗滌， 用無水Na₂SO₄干燥，過濾濃縮，柱層析得到純的產品1.3g，收率：82％。

實施例4

N-芐基-5-氯-2-吡啶酮的合成

在室溫下，將5-氯-2-羥基吡啶(1g，7.7mmol)，卞氯(0.97g7.7mmol)和四甲 基氟化銨(3.58g，38.5mmol)溶于THF(20mL)。室溫攪拌，反應過夜。TLC 跟蹤，原料消失，將反應物倒入100g冰水中，加入50mL乙酸乙酯，分層，水 層再用30mL的乙酸乙酯萃取。有機層合并，再用30mL的水和30mL的飽和 鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾濃縮，柱層析得到純的產品1.5g，收率： 88％。