[發明專利]6-甲基-3-氨基噠嗪的工業化制備方法

有效

• 申請號: 200810043674.4
• 申請日: 2008-07-29
• 公開（公告）號: CN101638390A
• 公開（公告）日: 2010-02-03
• 發明（設計）人: 李忠波;韓麗麗;張森;韓明朗;周盛峰;郭勁松;顧虹;唐蘇翰
• 申請（專利權）人: 上海合全藥業有限公司;上海藥明康德新藥開發有限公司
• 主分類號: C07D237/20
• 分類號: C07D237/20
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司
• 代理人: 張勁風

技術領域：

本發明涉及一種6-甲基-3-氨基噠嗪化工中間體的制備方法，特別涉及一種 6-甲基-3-氨基噠嗪的工業化制備方法。

背景技術：

6-甲基-3-氨基噠嗪是較為重要的化工中間體，但是到目前為止并沒有有效 的制備這一產品的工業化放大生產的方法。文獻中曾報道了一種制備方法，以 6-甲基-噠嗪-3-酮為原料，首先經過氧氯化磷氯代，然后通過高溫高壓氨化反應 得到6-甲基-3-氨基噠嗪(Publ.：EP1555259?A1(2005/07/20)，Appl.：EP2005-594 (2005/01/13；Publ.：WO2006/102194?A1(2006/09/28)，Appl.：WO2006-US9942 (2006/03/20)Heterocycles?1983，817-828)。但是沒有工業化生產的文獻報道，我們 優化了反應條件和后處理及純化條件，實現了工業化生產。

文獻報道工藝：

上述反應條件比較苛刻，不適用于工業規模批量反應，這是因為：

(a)第一步所使用起始原料為游離堿，不太穩定，且成本較高；

(b)三氯氧磷直接用冰水淬滅，滯后效應容易引起充料，放大風險大；

(c)氨化反應溫度太高(170℃)，繼而反應壓力也很高，對反應設備要求高；

發明內容：

本發明的目的是提供一種可規模化生產6-甲基-3-氨基噠嗪的工業化制備方 法。主要解決氯代步驟的后處理工藝苛刻，特別是解決氯代步驟三氯氧磷淬滅放 大的危險性高的技術問題。本發明降低了氨化反應的反應溫度和壓力；降低了反 應對設備的要求；節約了生產成本。

本發明的技術方案：

本發明以常規、易得的6-甲基-噠嗪-3-酮氫溴酸鹽為原料，依次通過三氯氧 磷氯代反應和氨水高壓氨化反應，乙醇重結晶純化后得到6-甲基-3-氨基噠嗪。

本發明的具體合成工藝如下：

在上述工藝過程中，我們首先以三氯氧磷為氯代試劑經過氯代反應得到3- 氯-6-甲基-噠嗪。

氯代反應：三氯氧磷既作為反應物又作為反應溶劑，反應溫度為50℃-90℃， 最佳反應溫度為溫度(70℃-75℃)；反應后將過量的三氯氧磷減壓蒸餾拉走，殘 留反應液在0℃-20℃下用足量冰水緩慢淬滅剩余的三氯氧磷，確保三氯氧磷淬 滅完全，然后用濃氨水(濃度25％-28％)調堿后，用二氯甲烷提取，減壓蒸掉二 氯甲烷得到粗品，再用環己烷重結晶即得到淺黃色固體產品，收率80～85％。

氨化反應：濃氨水(濃度25％-28％)既作為反應物又作為反應溶劑，用濃度 5％～10％的五水硫酸銅作為催化劑，反應溫度為100℃-170℃，最優化反應溫度 為溫度(115℃～120℃)(設備要求低，熱能消耗低)；反應后將過量的氨水減壓 蒸餾拉走即得到粗品(黃色固體)，將粗品用乙醇重結晶得到黃色固體，過濾烘 干即得到最終產品6-甲基-3-氨基噠嗪。純度95～98％，重量含量90～95％，收 率60～65％。

優化后工藝適用于工業規模批量反應，這是因為：

(a)用易得的6-甲基-噠嗪-3-酮氫溴酸鹽作原料直接反應簡化了游離堿的 步驟。

(b)用濃度5％～10％的五水硫酸銅作催化劑，提高了轉化率；

(c)反應結束后，將大量三氯氧磷拉干后，殘留反應液用冰水淬滅，降低了 放大時的淬滅風險；

(d)反應溫度從170℃降低到120℃，降低了設備要求；

(e)用濃氨水(濃度25％～28％)代替氨氣甲醇降低了反應成本。

本發明的有益效果：優化了氯代步驟的后處理工藝，特別是解決了氯代步驟 三氯氧磷淬滅放大危險性高的問題；降低了氨化反應的反應溫度和壓力；降低了 反應對設備的要求；節約了生產成本；提高了產品質量。提供了一種可規模化生 產6-甲基-3-氨基噠嗪的工業化制備方法。

具體實施方式：

下列實施例有助于了解本發明，但不局限于本發明內容。

實施例1

6-甲基-3-氨基噠嗪的工業制備方法

第一步：3-氯-6-甲基-噠嗪的制備