[發明專利]一種藥物中間體5－溴－6－氨基喹喔啉的制備方法

無效

• 申請號: 200810040882.9
• 申請日: 2008-07-23
• 公開（公告）號: CN101318939A
• 公開（公告）日: 2008-12-10
• 發明（設計）人: 陳奇文;陳篤慧;吳長江
• 申請（專利權）人: 中國科學院嘉興應用化學工程中心
• 主分類號: C07D241/42
• 分類號: C07D241/42
• 代理公司: 上海開祺知識產權代理有限公司
• 代理人: 費開逵

技術領域

本發明涉及醫藥中間體領域，更具體地說涉及一種青光眼藥物酒石酸溴莫尼定中間體5-溴-6-氨基喹喔啉的制備方法。

背景技術

5-溴-6-氨基喹喔啉是青光眼藥物酒石酸溴莫尼定的重要中間體，國內外多有研究，但未見實現工業化的報道。

以下兩條路線是目前研究較多的路線，路線(1)為專利GE2309160及GE2538620報道的，反應式如下：

路線(2)為歐洲專利EP0422878以及文獻1(張萬金、張燕梅、羅艷，“酒石酸溴莫尼定的合成”，《河南化工》2005，22(4)，18-19)以及文獻2(葛宗明、王存德，“酒石酸溴莫尼定的合成”，《中國醫藥工業雜志》2002，33(1)，1-3)報道的，反應式如下：

上述兩條路線均采用鐵粉還原及溴素溴化，這使得工業化放大在安全、環保以及酒石酸溴莫尼定產品質量上存在問題。鐵粉還原收率一般不高，大量的鐵泥及污水對環境污染嚴重，鐵離子形成殘留，影響產品質量；溴素是劇毒品，易揮發，放大生產存在很大風險。而且路線(1)收率低，總收率45％；路線(2)中間體1，2，4-三氨基苯鹽酸鹽性質不穩定，易于氧化變色，直接影響產品質量；所以以上兩條工藝都不適合作為醫藥產品生產工藝。

發明內容

本發明的目的為提供一種收率高、純度高的5-溴-6-氨基喹喔啉的制備方法，使整個工藝過程可工業化。

本發明提供的制備5-溴-6-氨基喹喔啉的方法，以4-硝基鄰苯二胺為起始原料，經環合、還原、溴化三步反應合成。其步驟如下：

1)乙二醛水溶液與4-硝基鄰苯二胺(I)反應，環合得到6-硝基喹喔啉(II)；

2)以醇類為溶劑，將上述6-硝基喹喔啉(II)和催化劑鈀碳、雷尼鎳混合，在高壓釜內催化加氫，得到6-氨基喹喔啉(III)；

3)以二溴海因、NBS溶于鹵代烴溶劑中，加入上述6-氨基喹喔啉(III)，溫度保持在0～85℃之間，反應得到5-溴-6-氨基喹喔啉(IV)；

上述步驟1)中，乙二醛水溶液的濃度為10～50％，優選40％，反應在含溶劑或不含溶劑的條件下反應，所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。

步驟1)中，反應溫度控制在0～100℃之間，反應時間在1～24小時，當溶劑為水時，溫度可以控制在100℃，反應2小時。

步驟1)中，乙二醛水溶液與4-硝基鄰苯二胺的摩爾比介于1～3∶1，以2.5∶1為佳。

步驟2)中，所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇或其他醇類，在高壓釜內催化加氫。

步驟2)中，催化劑采用1～20％鈀碳催化劑或雷尼鎳，用量為6-硝基喹喔啉投料量的0.5～10％，反應時間介于1～5h之間，優選3h。

步驟2)中，氫氣壓力控制在2～5Mpa，反應溫度控制在20～80℃之間，根據使用不同的溶劑進行調整，用甲醇作溶劑優選溫度70℃。

步驟3)中，所述的鹵代烴溶劑為二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳，優選二氯甲烷。

步驟3)中，反應溫度控制在0～85℃之間，反應時間1～24小時；使用二氯甲烷作為溶劑時，反應溫度在0～30℃之間，反應時間優選4小時。

根據本發明，也可以將上述制備方法步驟分為三步完成：使用4-硝基鄰苯二胺為主要原料通過上述步驟1)、2)、3)得到5-溴-6-氨基喹喔啉。

本發明的有益效果：

以4-硝基鄰苯二胺為起始原料，經環合、還原、溴化三步反應合成5-溴-6-氨基喹喔啉。還原采用了催化加氫，避免使用鐵粉還原；溴化采用二溴海因作為溴化劑，降低了毒性，同時產物收率較高。三步反應條件溫和，三廢量少，設備要求低，產品質量高，而且反應更安全，更有利于工業化生產。

具體實施方式

下面通過實施例對本發明進行進一步說明，但實施例不限制本發明的保護范圍。

實施例1：6-硝基喹喔啉的制備

乙二醛(40％的水溶液，74ml)逐滴加到4-硝基苯二胺39.25g的600ml水溶液中，滴畢，氮氣保護下加熱到100℃，保溫5小時。TLC跟蹤檢測，冷卻，過濾，水洗，二氯甲烷萃取，硫酸鎂干燥后脫溶得到橙色固體43.5g，(m.p.177℃，收率97.5％)。

實施例2：6-氨基喹喔啉的制備