[發明專利]一種(4S,5R)－半酯的制備方法

無效

• 申請號: 200810038584.6
• 申請日: 2008-06-05
• 公開（公告）號: CN101284832A
• 公開（公告）日: 2008-10-15
• 發明（設計）人: 陳芬兒;熊非
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D491/048
• 分類號: C07D491/048;B01J31/02;C07B53/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 陸飛;盛志范

技術領域

本發明屬有機化學技術領域，具體涉及一種(4S，5R)-半酯的制備方法。

背景技術

化合物(4S，5R)-半酯的結構式如(I)式所示：

式中R¹為氫、C₁～C₆烷基、苯基、烷基取代苯基或烷氧基取代苯基，Ar為苯基、烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、硝基取代苯基、鹵代苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；R²為C₁～C₆烷基、C₃～C₆環烷基、C₂～C₆烯基、芳烷基或芳烯基。

(4S，5R)-半酯(I)是合成(+)-生物素((+)-Biotin，維生素H)的重要中間體。目前該化合物的制備主要有手性拆分法、手性輔助劑法和不對稱催化法。拆分法最早由Gerecke等(Helv?Chim?Acta，1970，53，991)報道，將環酸酐(II)與環己醇單酯化制成外消旋環酸單環己醇酯再與偽麻黃堿進行非對映體結晶(direct?enantiomorphouscrystallization)拆分制備所需要的(4S，5R)-半酯(I)；德國專利2058234、中國專利106365、歐洲專利92194和陳芬兒等(高等學校化學學報，2001，12，1141)分別報道了用脫氫松香胺、取代的手性二苯基乙胺和氯霉素副產物(1S，2S)-蘇式-1-(對硝基苯基)-1，3-丙二醇為拆分劑的方法制備(4S，5R)-半酯(I)。但是以上拆分方法均存在著價格昂貴、原料來源不足、拆分效率差和不便回收等缺陷。

Gerecke等(Helv?ChimActa，1970，53，991)報道了以膽甾醇為手性輔助劑與環酸酐(II)反應形成非對映異構體環酸半酯，經重結晶分離得(4S，5R)-半酯(I)；歐洲專利92194以光學活性取代手性仲醇和叔丁醇作為手性輔助劑制備(4S，5R)-半酯(I)；但是這些方法使用的手性輔助劑存在價格昂貴、制備困難和不便回收等缺陷。

歐洲專利84892、陳芬兒等(Advanced?Synthesis?&?Catalysis，2005，347，549)分別報道了以豬肝酯酶和聚合豬肝酯酶為催化劑對內消選二酯的立體選擇性水解的方法制備(4S，5R)-半酯(I)；中國專利1473832、101157655分別描述了以手性胺(1S，2S)-1-(4-硝基苯基)-2-N，N-二甲氨基-3-三苯甲氧基-1-丙醇和9-炔丙基奎寧為催化劑對環酸酐(II)進行不對稱醇解制備(4S，5R)-半酯(I)的方法，但這些方法均存在生產規模小、操作復雜、反應溫度苛刻等缺陷。

發明內容

本發明目的在于提供一種反應條件溫和、高收率和高立體選擇性制備(4S，5R)-半酯(I)的方法。

本發明將環酸酐(結構式見(II)式)在9-表奎寧脲催化劑(結構式見(A)式)的催化下與醇進行對映選擇性開環制得(4S，5R)-半酯(結構式見(I)式)，收率＞95％，ee＞98％。其合成路線如下：

式中R¹為氫，C₁～C₆烷基，苯基，烷基取代苯基或烷氧基取代苯基，Ar為苯基，烷基取代苯基，烷氧基取代苯基，硝基取代苯基，鹵代苯基，噻吩基，呋喃基或萘基；R²為C₁～C₆烷基、C₃～C₆環烷基、C₂～C₆烯基、芳烷基或芳烯基。

在本發明的不對稱單酯化中，催化劑為結構如A所示的9-表奎寧脲化合物，它能使反應在室溫的條件下，高收率和高立體選擇性的制備(4S，5R)-半酯(I)。同時該手性催化劑合成方便，原料來源廣泛，并可定量回收，適于產業化生產。