[發(fā)明專利]載抗纖溶藥緩控釋給藥系統(tǒng)、構(gòu)建及其應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810037532.7
• 申請(qǐng)日: 2008-05-16
• 公開（公告）號(hào): CN101306197A
• 公開（公告）日: 2008-11-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉衛(wèi)東;段友容;莫非;祝蕾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海市腫瘤研究所;上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K38/49
• 分類號(hào): A61K38/49;A61K47/34;A61K9/08;A61P9/12;A61P7/04;A61K38/48
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司
• 代理人: 鄔震中

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬凝膠材料和藥物結(jié)合技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種載抗纖溶藥緩控釋給藥系統(tǒng)、給藥系統(tǒng)的制備和應(yīng)用。

背景技術(shù)

高血壓性腦出血(hypertensive?intracerebral?hemorrhage，HICH)是一種嚴(yán)重危害人類生命健康的疾病，其致殘率和死亡率遠(yuǎn)高于其它卒中類型，隨著人口進(jìn)一步的老齡化和HICH發(fā)病的年輕化，如何降低HICH的發(fā)病率，減少其致殘率和死亡率，已成為迫在眉睫需要解決的問題。隨著神經(jīng)影像技術(shù)的飛速發(fā)展，微侵襲治療日益滲透到神經(jīng)外科的各個(gè)領(lǐng)域，尤其是神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)和神經(jīng)內(nèi)窺鏡的應(yīng)用，對(duì)于減少HICH手術(shù)本身造成的危害和降低致殘率等方面有著更為廣闊的作用。在微侵襲手術(shù)治療HICH術(shù)后常規(guī)清除殘余血腫的治療方法是血腫腔內(nèi)逆行注入纖溶酶原激活物，如尿激酶(Urokinase，UK)，重組鏈激酶(r-SK)等。

據(jù)報(bào)道，在HICH的外科治療中纖溶酶原激活物的應(yīng)用時(shí)間和應(yīng)用劑量臨床上并未達(dá)到統(tǒng)一規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)，但均為術(shù)后應(yīng)用，臨床上報(bào)道為5000～12500IU?Bid或Tid的應(yīng)用，多次應(yīng)用有可能增加顱內(nèi)感染的可能。如能在手術(shù)中一次給藥，達(dá)到清除血腫的目的，則可以減少顱內(nèi)感染的機(jī)會(huì)，利于患者的早期恢復(fù)。臨床上，由于纖溶酶原激活物起效快，半衰期短；術(shù)中應(yīng)用有再出血的可能，所以還不能在術(shù)中應(yīng)用纖溶酶原激活物。本發(fā)明的目的就在于制備一種纖溶酶原激活物緩控釋制劑的納米緩控釋給藥系統(tǒng)，使之應(yīng)用于HICH的微侵襲外科治療之中。

將常規(guī)治療藥物納米化，可大大增加藥物顆粒的表面積，使之與組織的接觸面積增大，從而提高藥效，并能減少用量及降低副作用。根據(jù)基礎(chǔ)和臨床研究普朗尼克(Pluronci)是可以滿足臨床要求，用來包裹纖溶酶原激活物，形成納米顆粒，建立一種通過超聲引發(fā)來控制纖溶酶原激活物釋放的給藥系統(tǒng)。此納米材料在包裹抗腫瘤藥物(阿霉素等)的研究中廣泛應(yīng)用，在纖溶酶原激活物方面并無相關(guān)應(yīng)用和報(bào)道。目前本發(fā)明已對(duì)Pluronic進(jìn)行了細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，和動(dòng)物皮膚刺激實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，證明其安全性。同時(shí)對(duì)膠束的載藥量和包封率進(jìn)行測(cè)定和評(píng)估；在體外實(shí)驗(yàn)檢測(cè)和血凝塊溶解實(shí)驗(yàn)中以及大鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均取得了明顯效果。

Pluronic無毒、無刺激、無免疫原性，是一種安全的藥物載體。具有如下特征：1.常溫溶解后自組裝形成可以包裹藥物的溶膠，直徑在幾十納米；2.這種材料具有溫度敏感的特點(diǎn)，常溫下是溶膠，體溫下轉(zhuǎn)變成凝膠；3.超聲可以引發(fā)膠束釋放所包含的藥物。在低于臨界膠束濃度(CMC)下，共聚物的分子以單聚體的形式分散在溶液中，在高于臨界膠束濃度時(shí)，單聚體聚合形成的膠束占主體。在體溫附近的轉(zhuǎn)化點(diǎn)使含有藥物的在低于體溫時(shí)呈溶膠狀態(tài)，而在體溫狀態(tài)下呈凝膠狀態(tài)，有利于保護(hù)藥物及起到緩控釋藥物的作用，通過一定頻率和功率的超聲應(yīng)用于所制備的給藥系統(tǒng)，使其包封在內(nèi)的藥物釋放，達(dá)到臨床所需的濃度。應(yīng)用超聲的特點(diǎn)在于：無侵害性，能夠穿過機(jī)體組織，集中超聲能量，達(dá)到細(xì)微控制。

綜上所述，本發(fā)明通過新型的表面活性材料Pluronic和纖溶酶原激活物相作用制成的載纖溶酶原激活物Pluronic緩控釋給藥系統(tǒng)，在高血壓腦出血的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，低頻超聲對(duì)藥物的釋放可以達(dá)到滿意的控制，為HICH的微侵襲外科治療提供更好的輔助纖溶治療方法。

發(fā)明目的：

本發(fā)明為提供一種纖溶酶原激活物緩控釋劑的給藥系統(tǒng)。

本發(fā)明的另一目的是提供構(gòu)建上述纖溶酶原激活物緩控釋劑的給藥系統(tǒng)的方法。

本發(fā)明的目的還提供上述纖溶酶原激活物緩控釋劑的給藥系統(tǒng)的用途，通過超聲引發(fā)控制纖溶酶原激活物的釋放，促進(jìn)體內(nèi)外血腫的溶解。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的提供的一種載纖溶酶原激活物普朗尼克(Pluronic)緩控釋給藥系統(tǒng)，是由濃度范圍在5～50,000IU/ml的注射人用纖溶酶原激活物和濃度范圍在10～40％的Pluronic水溶液構(gòu)成。克服纖溶酶原激活物作用時(shí)間短，一次作用的缺陷，使纖溶酶原激活物和納米技術(shù)結(jié)合，緩慢釋放，并應(yīng)用超聲引發(fā)技術(shù)控制纖溶酶原激活物釋放。