[發明專利]一組碳花青染料類的近紅外熒光化合物的用途

有效

• 申請號: 200810034068.6
• 申請日: 2008-02-29
• 公開（公告）號: CN101518528A
• 公開（公告）日: 2009-09-02
• 發明（設計）人: 史春夢;朱穎;粟永萍;程天民
• 申請（專利權）人: 史春夢;朱穎;粟永萍;程天民
• 主分類號: A61K31/404
• 分類號: A61K31/404;A61K49/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 陳文青

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體地涉及來自碳花青染料類的一組近紅外熒光化 合物在制備腫瘤和異常增生組織光動力學治療藥物中的用途。

背景技術

惡性腫瘤治療效果的進一步提高，有賴于發展更為敏感的檢測和診斷技 術。分子影像學技術可在活體組織器官內，在細胞和分子水平對腫瘤組織細胞 進行定性、定量和可視化的研究，是目前腫瘤活體診斷技術研究和發展的前沿 領域。光成像方法具有靈敏度高和安全無放射性等優點，光在醫學診斷中的應 用近來受到重視，是分子影像學研究和發展的主要內容，特別是在近紅外波長 (700-1200nm)的光譜范圍內，光子被機體生物組織吸收很少，可以穿透較為 深部的組織(可達數厘米)，而且組織背景熒光信號很低。因此，近紅外活體 熒光成像技術在腫瘤靶向診斷中的應用近來獲得了快速發展。

現行的光學靶向成像策略是將上述熒光探針與可識別腫瘤細胞表面特異 性標志分子的抗體或多肽等生物分子化學藕聯，用于腫瘤的靶向成像，其核心 是熒光探針和靶向分子。目前最受關注的近紅外熒光探針主要有兩大類：納米 材料量子點和化學有機染料。前者由于關鍵材料中含有毒性材料鎘，同時體內 應用后主要沉積在肝等非特異性組織器官，距離臨床應用尚有較長距離；后者 通常光化學穩定性差，易被漂白，失去成像特性，而且由于分子量小，一旦進 入血液循環后，很快即可被機體代謝清除體外，不能在腫瘤組織有效富集。另 一方面，這一策略還需要篩選高效的腫瘤靶向分子，同時需要通過化學反應過 程進行分子間的藕聯，有可能改變熒光探針和靶向分子的體內活性，而且由于 受到靶向分子的限制，通常只能針對特定類型的腫瘤進行顯像。

光動力治療(photodynamic?therapy，PDT)是80年代初發展起來的治療 惡性腫瘤的技術，于1996年被FDA批準應用于臨床，我國SFDA也于2003年批 準這一療法。其治療基本原理為：用特定波長的光照射選擇性攝入了光敏劑的 腫瘤組織，光敏劑被激活，產生光敏效應，對腫瘤細胞產生殺滅作用，導致腫 瘤組織壞死而發揮治療作用。理想的光敏劑應具有以下特征：①化學的純性； ②低毒安全；③吸收波長大于650nm；④腫瘤組織的優先攝取；⑤在正常組織 內的快速清除；⑥能發生良好的光化學反應。第一代卟啉類光敏劑血卟啉衍生 物(haematoporphyrin?dervative，Hpd)、光敏素(photofrin)、癌光啉 (photocarcinorin)等具有明顯缺點，限制了療效。目前正在研發的第二代 光敏劑，如鄰苯二甲酸花青苷(phthalocyanimes，PC)、紫紅素(purpurins)、 苯卟啉衍生物(benzoporphyrin?derivative)等在某些方面克服了第一代光 敏劑的缺點，但這些光敏劑均不具有對腫瘤組織細胞顯像的作用。因此，光動 力治療技術必須結合已有的腫瘤診斷手段來確定腫瘤病灶的位置和監測腫瘤 生長的改變。

花青染料(Cyanine?dyes)類的熒光化合物是具有臨床應用前景的熒光探 針，在腫瘤靶向成像研究中受到廣泛重視。但是目前應用的此類染料中的化合 物均不具有對腫瘤組織和其他組織的靶向特性，一旦進入血液循環后，很快即 可被機體代謝清除體外，不能在腫瘤等特定靶組織有效富集，需要與特定的靶 向分子，如可識別腫瘤細胞表面抗原的特異性抗體等進行化學藕聯，進而才可 以發揮靶向成像作用，而這種化學藕聯反應可影響花青染料的光學特性和生物 分子的靶向特性；另一方面，目前也不明確花青類染料是否可對生物體內疾病 如惡性腫瘤等具有光敏治療作用。

因此，本領域迫切需要提供一種新的試劑，它同時具有腫瘤靶向成像和靶 向治療的雙功能作用，以推動腫瘤的診斷和治療水平，造福人類。

發明內容

本發明旨在提供一組近紅外熒光化合物在制備腫瘤或異常增生組織治療 用光敏劑中的用途。

本發明提供了一種如式I或II所示的碳花青染料類近紅外熒光化合物在制備 用于腫瘤或異常增生組織治療用光敏劑中的用途：

其中：

X選自碘、氯、溴、硫化烷基(OSO₂-烷基)、BF₄、或ClO₄，

R1選自氯或溴，

R2選自氫、烷基、羥基(-OH)、羧基(-COOH)、芳香基、芳香烷基、烷基 磺酸鹽、烷基碳酸鹽、烷基胺，