[發明專利]伊馬替尼的合成方法

有效

• 申請號: 200810033189.9
• 申請日: 2008-01-29
• 公開（公告）號: CN101497601A
• 公開（公告）日: 2009-08-05
• 發明（設計）人: 沈鑫;廖立新;林復興;何曉;楊繼東;詹華杏
• 申請（專利權）人: 上海百靈醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 胡美強

技術領域

本發明涉及醫藥化合物合成領域，具體地說涉一種伊馬替尼的合成方 法。

背景技術

甲磺酸伊馬替尼是諾華公司經過了7年的努力研究成功的一個信號轉 導抑制劑(即原STI571)，是全球第一個獲得批準的腫瘤發生相關信號傳導 抑制劑。甲磺酸伊馬替尼已在美國、歐盟和日本等國獲得孤稀藥物地位， 并于2001年5月10日獲得美國食品與藥品管理局(FDA)的批準，用于治 療α-干擾素(interfer?on-alfa)治療失敗胚細胞危象病期、加速病期 或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。

伊馬替尼(Imatinib)的化學名為：4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-[4- 甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺，結構式如下：

????????????????伊馬替尼(Imatinib)

伊馬替尼的合成路線適合于工業化的基本上可歸納為兩條。路線一以 2-甲基-5-硝基苯胺為起始原料，先與單氰胺反應生成胍，然后與3-二甲氨基 -1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮進行環合反應，再將硝基還原成氨基，接著依次與 對氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪進行縮合反應，制得伊馬替尼(WO?2004 /108699)。

路線二以4-甲基-3-硝基苯胺為起始原料，先依次與對氯甲基苯甲酰氯 和N-甲基哌嗪進行縮合反應，然后將硝基還原成氨基，再與單氰胺反應生成 胍，接著與3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮進行環合反應，制得伊馬替 尼(WO?03/066613)。

兩條路線的最大區別在于環合嘧啶環的反應次序不同。其最大的缺點 是：1)由于使用單氰胺合成胍基，而單氰胺是低沸點的，極易揮發，因而 胍基的收率低且不穩定；2)嘧啶環的合成收率低，反應時間長，原料反應 不完全。

中國專利CN1630648A則使用3-溴-4-甲基苯胺為原料，以三甲基鋁實現 和4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)苯甲酸甲酯的胺解反應得到N-(4-甲基-3-溴苯 基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺，最后以貴金屬鈀催化和嘧啶胺 反應得到伊馬替尼。其最大的缺點是1)使用的三甲基鋁是易燃化學品，和 水接觸反應劇烈；2)最終產物有10％的異構體，很難純化。

中國專利CN101016293A也以N-(4-甲基-3-3氨基苯基)-4-(4-甲 基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺為原料，和2-鹵代-4-甲基-(3-吡啶基)- 嘧啶反應得到伊馬替尼。該方法在合成2-鹵代-4-甲基-(3-吡啶基)-嘧啶 時使用的鹵代試劑如三氯氧磷屬于劇毒品，對環境的影響很大。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種伊馬替尼的合成方法。

本發明所提供的伊馬替尼的合成方法，其具體方法步驟為：以N-( 4-甲基-3-氨基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺(I)為原料 ，在多肽縮合劑和有機堿的作用下和4-甲基-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮(II )反應得到伊馬替尼：4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡 啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺。

其中多肽縮合劑為多肽縮合劑為鏻六氟磷酸鹽或3-(二乙氧基磷酰氧 基)-1，2，3-苯并三嗪-4-酮(DEPBT)，其中鏻六氟磷酸鹽為三吡咯烷基溴 化鏻六氟磷酸鹽(PyBrOP)或(苯并三唑-1-氧基)-三(二甲胺基)鏻六 氟磷酸鹽(BOP)。

反應使用的有機堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、哌啶、金雀花 堿或1.8-二氮雜二環(5.4.0)十一稀-7(DBU)，堿在反應液中的反應 濃度范圍為0.1M-10M。反應溫度為0-100℃。

反應溶劑為四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、1-4 碳的醇、甲苯、乙酸乙酯或二甲苯。

具體合成路線如下：

其中式(I)的合成可以參考專利US20060142580：