[發明專利]5-羥甲基噻唑的生產工藝

無效

• 申請號: 200810031608.5
• 申請日: 2008-06-27
• 公開（公告）號: CN101613325A
• 公開（公告）日: 2009-12-30
• 發明（設計）人: 葉翠層;肖紅波;曠春桃;殷作虎;孫漢洲
• 申請（專利權）人: 葉翠層;肖紅波;曠春桃;殷作虎;孫漢洲
• 主分類號: C07D277/24
• 分類號: C07D277/24
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司
• 代理人: 郭立中

技術領域

本發明涉及一種5-羥甲基噻唑的生產工藝。

背景技術

獲得性免疫缺陷綜合癥(又稱艾滋病，AIDS)已經成為威脅人類健康的重大疾病，且發病人數呈逐年上升的趨勢。目前AIDS患者總數達4200多萬人，若不能有效的預防控制，預計20年后HIV感染者將達2億人，因此，抗艾滋病藥物的研發是世界藥物研究領域的熱點。利托那韋(Ritonavir)被譽為21世紀的HIV蛋白酶抑制劑，它可以干擾病毒的生命周期，對HIV-1屬的病毒有很強的抵抗作用，是第二代治療AIDS的首選藥物。5-羥甲基噻唑是合成利托那韋的重要中間體，因此，尋找一條低成本、操作條件溫和的工業化生產工藝，有利于降低5-羥甲基噻唑和治療AIDS藥物的價格，對造福于AIDS病人有著十分重大的意義。利托那韋的分子式如下：

根據所用原料不同，已報道的5-羥甲基噻唑合成工藝可以分為：

①以1，1，3，3-四甲氧基丙烷為原料經過溴代合成2-溴-1，3-丙二醛，再與硫代甲酰胺關環合成2-氨基-5-噻唑甲醛，再經過還原合成2-氨基-5-羥甲基噻唑，最后經過重氮化脫氨基得到5-羥甲基噻唑。反應式如下：

②以丙烯醛為原料與雙氧水溶液反應生成環氧丙醛，直接和硫脲反應生成2-氨基-5-羥甲基噻唑，經重氮化脫氨基反應合成5-羥甲基噻唑。反應式如下：

③以氯代乙酸乙酯和甲酸乙酯合成2-氯代丙醛酸乙酯，再與硫代甲酰胺關環合成5-噻唑甲酸乙酯，最后用四氫鋰鋁還原得到5-羥甲基噻唑；以2-氯代丙醛酸乙酯與硫脲關環合成2-氨基-5-噻唑甲酸乙酯，經過Isoamyinitrite反應脫氨基得到5-噻唑甲酸乙酯，最后用四氫鋰鋁還原得到5-羥甲基噻唑。反應式如下：

④以，4-噻唑二酮為原料經過溴代合成2，4-二溴-5-噻唑甲醛，再還原合成2，4-二溴-5-羥甲基噻唑，最后經過催化氫化脫溴得到5-羥甲基噻唑。反應式如下：

⑤2-氯-5-氯甲基噻唑在相轉移催化劑作用下，與羧酸鹽反應，得到相應的酯，再進行酯水解，催化氫化脫氯得到5-羥甲基噻唑。2-氯-5-氯甲基噻唑與水在高溫下直接反應合成2-氯-5-羥甲基噻唑再經過催化氫化脫氯得到5-羥甲基噻唑。反應式如下：

發明內容

本發明需解決的技術問題是：針對現有技術的不足之處，開發出一種容易實現工業化生產的5-羥甲基噻唑合成工藝方法。

本發明采用的技術方案：以2-氯-5-氯甲基噻唑為原料，以乙醇為溶劑，在堿的作用下水解合成2-氯-5-羥甲基噻唑，2-氯-5-羥甲基噻唑再以醚作為溶劑，通過鎂粉/醇還原脫氯合成5-羥甲基噻唑；其反應式如下：

具體步驟如下：

第一步：在乙醇中，溶解堿，加熱到70℃-90℃，滴加2-氯-5-氯甲基噻唑溶解在乙醇溶液中的溶液，反應1h-3h，處理后得到2-氯-5-羥甲基噻唑；

第二步：在醚中，加入2-氯-5-羥甲基噻唑及鎂粉，加熱到回流，滴加醇，反應1h-2h，處理后得到5-羥甲基噻唑。

上述乙醇的濃度范圍為50％-95％，2-氯-5-氯甲基噻唑與堿的摩爾比范圍為1∶2到1∶8之間；2-氯-5-羥甲基噻唑與鎂的摩爾比范圍為1∶1到1∶4之間。

上述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或者碳酸鈉；醚為四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六環、異丙醚或者叔丁基甲醚；醇為甲醇、乙醇、丙醇或者異丙醇。

本發明的有益效果：通過本生產工藝生產的5-羥甲基噻唑具有成本低、操作條件溫和、醚和醇不需要作無水處理并可以回收套用、水解反應和還原反應都容易控制、易于進行工業化生產的特點。

具體實施方式

下面結合實施例進一步說明2-氯-5-羥甲基噻唑及5-羥甲基噻唑的生產工藝。

實施例1

2-氯-5-羥甲基噻唑的合成

在四口燒瓶中，加入14g氫氧化鉀和50mL?70％乙醇，攪拌下加熱到80℃。當氫氧化鉀全部溶解后，滴加20mL?95％乙醇溶解8.4g?2-氯-5-氯甲基噻唑的溶液(20min內加完)。反應1.5h后，冷卻，過濾，回收乙醇。加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有機層，50mL水洗，3g無水硫酸鎂干燥，回收乙酸乙酯。2000Pa減壓蒸餾，收集65℃-70℃餾分，得到淡黃色油狀物約6.83g，收率為91.37％。

實施例2

2-氯-5-羥甲基噻唑的合成