[發明專利]一種新的復方頭孢他啶他唑巴坦鈉的檢測方法

無效

• 申請號: 200810030086.7
• 申請日: 2008-08-11
• 公開（公告）號: CN101650355A
• 公開（公告）日: 2010-02-17
• 發明（設計）人: 王霆;鄧桂興;馬宏強;孫明杰
• 申請（專利權）人: 廣州威爾曼新藥開發中心有限公司;湘北威爾曼制藥有限公司
• 主分類號: G01N33/15
• 分類號: G01N33/15;G01N30/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

發明背景：

頭孢他啶(Ceftazidime)是由0?Callaghan等人于1978年研制成功的第三代半 合成頭孢菌素類抗生素，其特點是對綠濃桿菌、腸桿菌屬、厭氧菌、脆弱性桿菌等有 殺菌作用；同時仍對各種革蘭氏陽性及陰性菌有較大的抗菌活性；對酶十分穩定、安 全，副作用小且抗菌譜廣泛，因而被認為是氨基糖甙類抗生素的理想取代品。該產品 上市多年，在全世界多個國家與地區使用，受到廣泛好評，至今仍是臨床一線用藥。 頭孢他啶的作用機制為與細菌細胞膜上的青霉素結合蛋白(PBPs)結合，使轉肽酶酰 化，抑制細菌中隔和細胞壁的合成，影響細胞壁粘肽成分的交叉連結，使細胞分裂和 生長受到抑制，細菌形態變長，最后溶解和死亡。在臨床上主要用于敏感革蘭陰性桿 菌所致的敗血癥、下呼吸道感染、腹腔和膽道感染、復雜性尿路感染和嚴重皮膚軟組 織感染等。對于由多種耐藥革蘭陰性桿菌引起的免疫缺陷者感染、醫院內感染以及革 蘭陰性桿菌或銅綠假單胞菌所致中樞神經系統感染尤為適用(注射用頭孢他啶說明 書)。由于大量和廣泛的臨床應用，甚至近年來濫用的出現，臨床上產生了耐頭孢他 啶的耐藥菌，如耐藥的檸檬酸細菌屬和普通變形桿菌的假單胞菌屬和腸桿菌科，克雷 伯氏菌屬，以及抗青霉素的葡萄球菌、單核細胞增多性李司忒(氏)菌。導致細菌耐藥 的最主要機制為產生特異性的β-內酰胺酶，包括由質粒介導的超廣譜β-內酰胺酶 (Extended?Spectrumβ-Lactamase，ESBLs)和主要由染色體編碼的AmpC酶 (Matindale?2002；Jacoby?GA?et?al，1991；李真等，2002)。

他唑巴坦(三唑巴坦，Tazobactam)是大鵬藥品工業株式會社首先合成的β-內 酰胺酶抑制劑，是典型的不可逆競爭性β-內酰胺酶抑制劑，能有效抑制革蘭陰性菌 產生的各種質粒介導的β-內酰胺酶，對肺炎克雷伯桿菌、擬桿菌等產生的染色體介 導酶及葡萄球菌產生的青霉素酶具有抑制作用，抑酶作用強于舒巴坦，穩定性比克 拉維酸好(王學工等，1997)。因此采用“抗生素+β-內酰胺酶抑制劑”的復方組合 能有效地抑制了產酶菌的耐藥問題。由這種思路開發的復方制劑如“阿莫西林克拉維 酸鉀”、“頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉”、“哌拉西林鈉舒巴坦鈉”等在臨床上獲得了很大的成 功。按照協同式藥物組合的研發思路，我們開發了“注射用頭孢他啶他唑巴坦鈉”。 頭孢他啶和他唑巴坦鈉兩者合用后，具有良好的協同作用，可增加頭孢他啶的抗菌活 性，并擴大其抗菌譜。

之前對于頭孢他啶、他唑巴坦均有比較成熟的檢驗方法(彭軍等，2001)；但由 于以前沒有復方制劑，實踐中均是對單一成分做檢測，因此針對兩者混合后的復方的 檢驗需要建立新的檢測方法，這樣的檢測方法必須同時能夠檢測出復方中單一成分的 含量和有關雜質，同時，這一檢測方法對單一成分的測定還不能受到另一成分的影響， 而且能夠達到專屬靈敏、簡便操作等要求，并能夠在制劑工廠以及各地檢測機構或醫 院對產品質量進行檢查。雖然已有(董伍愛等，2002)等人報道這樣的檢測方法，但 我們在實踐中發現期仍有靈敏度等方法上的缺陷，因此通過改進、針對這樣的要求我 們建立了一個新的檢測復方頭孢他啶他唑巴坦鈉的方法。

發明內容：

我們采用在工廠、藥品檢驗所、醫院等常見的高效液相色譜法(HPLC)通過優化 流動相、流速、檢測波長等指標，建立了一種新的檢測方法，這種方法可以檢測復方 頭孢他啶他唑巴坦鈉中兩種單一成分的含量和有關物質，而不會出現兩種成分相互影 響與干擾，該方法簡便易行、操作步驟少，方法專屬性強、靈敏度高、線性范圍大、 重復性好等，可用于復方制劑和原料的常規檢測。

專利實例：

實施例一、復方原料與制劑的初步檢測

實驗采用“注射用頭孢他啶他唑巴坦鈉”，比例為6∶1，規格為1.0g，因其他配 比和規格在制劑上簡單的裝量變化，其原料來源、制備工藝均無顯著差異。故用該配 比、規格樣品進行研究。

試驗樣品為白色或類白色粉末或結晶性粉末，進行以下各種試驗。

1、鑒別試驗：

該復方中有鈉離子的存在，故灼燒時應呈現鈉鹽的火焰反應。取鉑絲，用鹽酸濕 潤后，蘸取本品，在無色的火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色。

碳酸鹽化學鑒別