[發明專利]一種核苷酸類似物克羅拉濱的合成方法

無效

• 申請號: 200810023321.8
• 申請日: 2008-04-09
• 公開（公告）號: CN101555267A
• 公開（公告）日: 2009-10-14
• 發明（設計）人: 李航;何黨軍;楊永民;金遠鋒;任建強
• 申請（專利權）人: 杭州容立醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H19/173
• 分類號: C07H19/173;A61P35/02
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司
• 代理人: 徐冬濤

技術領域

本發明涉及的是治療白血病藥物克羅拉濱(clofarabine)，即6-氨基-2-氯-9-(2-脫氧-2-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤的新合成方法。

技術背景

6-氨基-2-氯-9-(2-脫氧-2-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤屬于一種核苷酸類似物，國外批準用于治療兒童頑固性或復發性急性淋巴細胞白血病。該藥物目前主要有以下兩種合成方法：

1)：以1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖(2)和2，6-二氯嘌呤(6)為起始原料。

路線如以下反應方程式所示：

上述整條路線所用試劑都比較廉價，缺點是步驟較長，收率較低，操作較為繁瑣，不適合大規模生產。

2)也是以1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖(2)和2-氯腺嘌呤(6)為起始原料。

路線如以下反應方程式所示：

路線二比路線一優越的是其中有兩步合并為一步，但所用試劑比較昂貴，操作步驟仍然比較復雜。

發明內容

本發明所解決的問題是提供一種6-氨基-2-氯-9-(2-脫氧-2-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤(1)合成的新方法，合成路線如下：

具體制備步驟如下：

A.化合物(2)加入有機溶劑中，在氫溴酸催化下反應，正庚烷/二氯甲烷結晶得到化合物(3)；

B.化合物(3)溶入有機溶劑中，DAST試劑氟化得到化合物(4)；

C.化合物(4)用氫溴酸溴化反應得化合物(5)；

D.化合物(6)和氨氣反應得化合物(7)；

E.化合物(7)和化合物(5)在有機溶劑中選擇性的反應合成化合物(8)；

F.化合物(8)用甲醇鈉在甲醇中反應生成化合物(1)。

上述反應步驟中，較為優選的條件是：

A.反應溫度在-10～40℃，反應0～24小時；

B.反應溫度在-20～80℃，反應2～72小時；

C.反應溫度在-10～80℃，反應2～24小時；

D.反應溫度在10～150℃，反應2～24小時；

E.反應溫度在10～100℃，反應2～72小時；

F.反應溫度在-20～100℃，反應1～72小時。

更為優選的條件是：

A.反應溫度在-5～10℃，反應6～18小時；

B.反應溫度在30～40℃，反應2～24小時；

C.反應溫度在-4～25℃，反應4～10小時；

D.反應溫度在10～100℃，反應2～12小時；

E.反應溫度在20～80℃，反應2～24小時；

F.反應溫度在10～80℃，反應1～8小時。

最為優選的條件是：

A步驟中有機溶劑為二氯甲烷；

B步驟中有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷之一或兩種；

C步驟中有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷之一或兩種；

D步驟中反應溶劑為甲酰胺；

E步驟中反應溶劑為堿，堿具體可以為：叔丁醇鉀，氫化鈣，有機溶劑是三氯甲烷、二氯甲烷或乙腈；

F步驟中反應溶劑為甲醇。

本發明采用的合成路線路線簡捷，條件溫和，容易操作，成本低、得率高、易于放大，適應工業化生產。

具體實施方式

實施例1

化合物(3)的制備：1，3，5-三-氧-苯甲酰基核糖(3)的合成

在1L反應瓶中加入500mL二氯甲烷和9.7mL甲醇，冰水浴冷卻至0～5℃，攪拌下小心加入17.8mL乙酰溴，在0℃攪拌反應10分鐘，加入100.9克(1)，保持溫度在0℃～5℃反應約2小時，反應完后加入200mL水，室溫下攪拌1小時，分出有機層，水層以二氯甲烷(2×200mL)提取，合并有機層，以硫酸鎂干燥約半小時，過濾，濃縮至約300mL，冰水浴冷卻至0℃，攪拌下加入600mL正庚烷，析出白色固體，在0℃繼續攪拌2小時，過濾，晶體以3×50mL正庚烷/二氯甲烷(2/1)洗滌，立即將晶體轉入燒杯，放入真空干燥器抽干。得白色粉末(2)42g，收率45％。

實施例2

化合物(4)的制備：2-脫氧-2-氟-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖(4)的合成