[發明專利]麥冬皂苷D作為組織因子途徑抑制劑的醫藥用途

無效

• 申請號: 200810022093.2
• 申請日: 2008-07-18
• 公開（公告）號: CN101327221A
• 公開（公告）日: 2008-12-24
• 發明（設計）人: 寇俊萍;余伯陽
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P9/10;A61P7/02;A61P35/00;A61P3/10
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及麥冬皂苷D作為組織因子(TF)途經抑制劑的醫藥 用途。

技術背景

組織因子(tissue?factor，TF)又稱為促凝血激酶thromboplastin或CD142，為單鏈跨膜促凝 糖蛋白，是絲氨酸蛋白酶凝血因子FVIIa/FVII的細胞膜受體，屬于細胞因子超家族成員。大 量研究顯示，組織因子(TF)作為止血平衡和病理狀態下凝血級聯反應的最初啟動因子，當 血管破損后或在病理情況下，血液暴露于能表達TF的細胞表面，受體TF即與其配體VII或VIIa 形成復合物，進而同時激活凝血因子X和IX，最后形成纖維蛋白，導致血液凝固，是血栓 形成和發展的一種關鍵因素，在動脈粥樣硬化、深靜脈血栓、高血壓、心絞痛、彌散性內凝 血、腫瘤等許多疾病發生發展均起重要作用。新近研究表明，血栓與炎癥密切相關，TF是聯 系炎癥與血栓回路的重要因子，通常僅表達于成纖維細胞和外膜細胞等血管外細胞，在病理 刺激如炎癥因子腫瘤壞死因子(TNF-α)等的誘導下內皮細胞和單核細胞等也大量表達TF， 炎癥刺激或組織損傷時，TF上調激活內源性凝血途徑，FVIIa，FXa?and?FIIa接連活化，導致 高凝，纖維蛋白大量生成，出現血栓。TF上調在血栓和炎癥回路中起關鍵核心的作用，凝血 因子FVIIa，FXa?and?FIIa和纖維蛋白都具有促炎性，可激發多種細胞表達TNF、白介素類、 粘附分子等多種細胞內信號，這樣導致的炎癥通過反饋性TF上調保證“纖維蛋白性血栓”，反 之又可引起血小板/白細胞活化，形成“細胞性”血栓。TF引起的凝血可能引發血栓形成而導致 各種心血管疾病諸如：心臟病發作、中風、不穩定性心絞痛、移植片衰竭或其他冠狀動脈疾 病，還可能并發各種血栓栓塞障礙及凝塞，分別例如肺栓塞、心房纖維顫動及栓塞及擴散性 血管內凝血。體液操作亦可能引起不良性血栓，特別是在輸血或體液抽樣及涉及體外循環(例 如心肺迂回補助外科手術)及透析過程中。因此阻止TF表達上調，關閉血栓炎癥回路，可 達到抗栓抗炎目的TF的活性抑制，已成為當前防治心血管疾病的一個引人注目的藥物靶點。

另外，隨著對TF作用的了解加深，除了其在凝血過程中的作用，TF還承擔了信號受體 和其他非凝血功能。這使得它在系統性炎癥、凝血紊亂、動脈粥樣硬化、腫瘤的血管發生及 轉移，糖尿病等疾病中起重要作用。TF的非凝血功能中，與腫瘤生長、侵襲、轉移的關系 甚為引人注目，它在惡性黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、結腸癌等多種腫瘤細胞及腫瘤 血管內皮細胞表面的表達均異常增高，近年來國外臨床觀察及體內、體外實驗均證實F?VIIa/TF 復合物具有促進腫瘤生長、侵襲、轉移的作用。另據研文獻報道，TF在人朗格罕胰島中也有 表達，在大部分的胰島內分泌細胞中發現了TF(“胰島產生TF”)，表明TF的分泌和胰島素 的分泌存在著一定的聯系。這種TF很有可能與II型糖尿病或其前期患者患動脈粥樣硬化和 心血管疾病的高發病率有關。因此，干預TF途徑可能為多種疾病的治療、預防提供新的策 略，已成為國內外日益關注的研究熱點(Chu?AJ.Cell?Biochem?Funct.2006，24(2)：173-92.；Steffel J，Thomas?F，Felix?C.Tissue?Factor?in?Cardiovascular?Diseases：Molecular?Mechanisms?and Clinical?Implications.Circulation.2006；113：722-31)。