[發明專利]預測中藥有效成分靜脈注射劑成藥性的方法

無效

• 申請號: 200810015024.9
• 申請日: 2008-04-01
• 公開（公告）號: CN101251527A
• 公開（公告）日: 2008-08-27
• 發明（設計）人: 厲保秋
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: G01N33/15
• 分類號: G01N33/15;G01N30/02;A61K49/00;A61K36/00
• 代理公司: 濟南圣達專利商標事務所
• 代理人: 張勇

技術領域

本發明涉及預測中藥有效成分靜脈注射劑成藥性的方法，屬于生物醫藥領域。

背景技術

中藥靜脈注射劑是指中藥注射劑是指以中醫藥理論為指導，采用現代科學技術和方法，從中藥或天然藥物的單方或復方中提取的有效物質制成的無菌溶液、混懸液或臨用前配成溶體的滅菌粉末供注入體內的制劑(摘自《中藥注射劑學》，趙新光著，廣東科技出版社2000年出版)，因為中藥有效成份95％來自植物類中藥提取物，故本發明所涉及不溶性有效成份亦指植物類中藥提取物。

隨著臨床中藥注射劑應用不斷增多，中藥注射劑的品種、規格越來越多，隨之而來的是相關不良反應(ADR)報告呈逐年明顯增長的趨勢。在所有中藥引起的ADR中，ADR發生比例較高，危害最大的是注射劑，約占75％，更多可能引起嚴重ADR的是中藥靜脈注射劑，其ADR具有其明顯特點：多發性與普遍性，臨床表現的多樣性、涉及多系統、多器官，不可預知性，同一品種批與批之間ADR具有差異性。

研究表明，植物類中藥靜脈注射劑中水不溶性成分是影響中藥靜脈注射劑安全性的主要因素：中藥注射液成分復雜，多含酶、甙、多肽、多糖、鞣質、角質蛋白等大分子物質，注射給藥后，這些大分子物質作為抗原，與人類血清蛋白的結合物有高度致敏活性，導致變態反應(王曉瑜等.中藥靜脈滴注引發的不良反應的探討及防范.中國臨床醫學，2005，12(4)：732)；又因市售輸液器對15μm以下微粒無明顯去除效果，而人體細小毛細血管直徑僅4～7μm，所以大量不溶性微粒沉積在人體毛細血管中，可以引起毛細血管堵塞、缺血、缺氧，導致靜脈炎、水腫、肉芽腫等(王輝，王育琴.62例中藥注射劑不良反應分析.藥物不良反應雜志，2004，6(6)：417)；加之中藥注射液提取工藝繁雜，制備過程中混雜的微量不純成分，存放過程中質量發生變化，使用過程中與常用輸液配伍致不溶性微粒增加等因素可致ADR(王貴田.中藥注射劑引起不良反應因素的分析.中國藥師，2001，4(5)：53)，報道數十例中藥注射劑發生輸液反應患者的剩余藥液進行細菌內毒素檢測，結果均為陰性，澄明度檢測肉眼可見異物及不溶性微粒檢測都大大超過藥典規定限量標準，說明中藥注射劑引起輸液反應可能不是細菌內毒素引起，而是不溶性微粒所致熱原樣反應；另外中藥注射劑普遍含有綠原酸，這是一種半抗原物質，經一定反應與蛋白質結合后有致敏性，可產生高致敏反應，但缺乏一行之有效的方法進行預測。

中藥靜脈注射劑中水不溶性成分主要包括：(1)微粒：外源性帶入(易于控制)；內源性形成(制劑穩定性差，由水不溶性成分在各個環節形成)；(2)色素：有效成份本身固有顏色(植物類提取物絕大多數呈現一定顏色)，作為雜質的顏色(一般工藝難以除掉)；(3)無色的水不溶性成分：植物類提取的有效成分呈無色的甚少。

藥品的三大基本要素：安全、有效、質量可控，其作用基礎均為化合物，因此對中藥靜脈注射劑中水不溶性成分在體內ADME(吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excre-tion))過程的研究與評價是“安全、有效、質量可控”的基礎研究之一，通過研究中藥水不溶性成分的成藥性，建立一種準確有效的對已上市中藥靜脈注射劑進行再檢測或開發中的中藥靜脈注射劑進行提前評價與檢測的方法，對于中藥現代化具有重要意義。

發明內容

針對上述現有技術的不足，本發明提供了一種預測中藥水不溶性有效成分靜脈注射劑成藥性的方法，可準確有效地對已上市中藥靜脈注射劑進行再評價，或對開發中的中藥靜脈注射劑進行提前評價與預測。

本發明是通過以下技術方案實現的：

一種預測中藥有效成分靜脈注射劑成藥性的方法，步驟如下：

一、進行體外試驗

(1)參照藥品說明書或擬用方法，將中藥有效成分與溶媒按所提供的比例混勻，配制成一定濃度的待測溶液，待用；

(2)對健康哺乳動物靜脈取血，常規方法制備血漿，血清及去白蛋白血清，然后向血漿、血清及去白蛋白血清中分別加入待測溶液，其中，血漿、血清及去白蛋白血清與加入的待測溶液的體積比均為1～50∶1；

(3)將上述含中藥有效成分的血漿、血清及去白蛋白血清渦流混勻，離心，肉眼觀察溶解情況，觀察是否有沉淀產生；

(4)若有沉淀產生，則用0.1～10ml的溶劑溶解沉淀，并用高效液相色譜法測定中藥有效成分在溶劑中的濃度；

(5)采用高效液相色譜法測定上清液中中藥有效成分的濃度；