[發明專利]一種取代的2－吲哚琳酮衍生物和制備方法及其應用

有效

• 申請號: 200810014249.2
• 申請日: 2008-02-18
• 公開（公告）號: CN101255154A
• 公開（公告）日: 2008-09-03
• 發明（設計）人: 靳廣毅
• 申請（專利權）人: 靳廣毅
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;C07H17/02;A61K31/404;A61K31/7056;A61P35/00;A61P31/12
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所
• 代理人: 李桂存

技術領域

本發明涉及一種取代的2-吲哚琳酮衍生物、制備方法及其在抗腫瘤中的應用。

技術背景

美國FDA?2006年批準了輝瑞公司抗癌新藥Sutent(sunitinib舒尼替尼)(WO2001060814)的上市申請，用于治療胃腸道間質腫瘤以及晚期腎細胞癌。Sutent是能夠選擇性地針對多種酪氨酸激酶受體的新型靶向藥物，結合了中止向腫瘤細胞供應血液的抗血管形成和直接攻擊腫瘤細胞的抗腫瘤兩種作用機制。它代表了新一輪靶向療法的問世，既能直接攻擊腫瘤、又無常規化療的毒副反應。但是作為同類藥物的Imatinib(伊馬替尼)的長期用藥引起的嚴重抗藥性，不可避免的會使人們對舒尼替尼的抗藥性產生擔心(Nature?Reviews?Drug?Discovery?6，734-745(September?2007)).據臨床反映，舒尼替尼的作用重在摧毀實體腫瘤的血管生長，而不能徹底清除癌細胞，因此在停止用藥4---7天內其作用即消失，腫瘤即開始重新繼續生長.因此開發新一代的更高效藥物是臨床和病人的不斷需要.

發明內容

舒尼替尼的生物分子作用機理是和ATP作用抑制多種酪氨酸激酶受體的磷酸化，從而阻斷血管新生.

核苷類似物常用于抑制蛋白和酶以及受體的磷酸化作用，并且常常具有附加的抗癌活性。

因此本發明的目的在于通過2-吲哚琳酮的糖化或烷化反應生成舒尼替尼的核苷類似物，以提高抗癌活性并提高藥物的水溶性。

本發明的另一目的在于提供取代的2-吲哚琳酮衍生物的制備方法，以及在藥物上的應用。

本發明的取代的2-吲哚琳酮衍生物，其化學結構通式為：

其中X代表鹵素、氫或、硝基和烷氧基的任一種；

R₁和R₂分別代表氫、烷基、環烷基、芳基和雜芳基的任一種；

A代表糖苷和它們的異構體、羥基烷基和羥基烷氧基的任一種。

優選的，所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物為所述化學結構通式的鹽。

優選的，所述的X代表氟或甲氧基；所述的A為核糖苷、葡萄糖苷和多糖苷的任一種。

優選的，所述的A為下述化學結構通式的任一種，其中：R代表氫或酰基，PO代表羥基、磷酸基、酯基或者磷酸酯基團，Q代表氫、氧或硫，

A還代表各種直鏈或支鏈的羥基烷基或羥基烷氧基：

上述本發明所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物的制備方法，采用以下步驟：

(1)用苯環上取代的2-吲哚啉酮和保護的糖化合物反應生成取代的2-吲哚啉酮糖類化合物；

(2)用取代的2-吲哚啉酮糖類化合物和芳香醛酸或雜芳香醛酸類縮合，生成芳香酸或雜芳香酸類縮合的α，β-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類化合物；

(3)用芳香酸或雜芳香酸類縮合的α，β-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類化合物和胺類反應縮合成芳香酰胺或雜芳香酰胺類縮合的α，β-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類化合物；

(4)芳香酰胺或雜芳香酰胺類縮合的α，β-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類化合物用氨、胺、醇鈉類堿或其它堿類去掉糖的保護基生成未保護的芳香酰胺或雜芳香酰胺類縮合的α，β-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類化合物。

上述本發明所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物的制備方法，也可以采用以下步驟：

(1)用苯環上取代的2-吲哚啉酮和保護的鹵代烷氧基烷基反應，生成保護的1-烷氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮類似物；

(2)用保護的1-烷氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮類似物和芳香醛酸或雜芳香醛酸類縮合生成芳香酸或雜芳香酸類縮合的、保護的1-烷氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮α，β-不飽和類似物.

(3)用芳香酸或雜芳香酸類縮合的、保護的1-烷氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮α，β-不飽和類似物，和胺類縮合生成芳香酰胺或雜芳香酰胺類縮合的、保護的1-烷氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮α，β-不飽和類似物.

(4)芳香酰胺或雜芳香酰胺類縮合的、保護的1-烷氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮α，β-不飽和類似物用氨，胺，醇鈉類堿或其它堿類去掉保護基生成未保護的芳香酰胺或雜芳香酰胺類縮合的1-烷氧基烷基化的取代2吲哚啉酮α，β-不飽和類似物。

上述的制備方法中，將未保護的芳香酰胺或雜芳香酰胺類縮合的α，β-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類化合物，或者芳香酰胺或雜芳香酰胺類縮合的1-烷氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮α，β-不飽和類似物，和酸反應生成鹽。