[發明專利]一種兩親性殼聚糖納米藥物載體的制備方法

有效

• 申請號: 200810013523.4
• 申請日: 2008-10-06
• 公開（公告）號: CN101711873A
• 公開（公告）日: 2010-05-26
• 發明（設計）人: 馬小軍;周火飛;劉袖洞
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;C08B37/08
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳;周秀梅

技術領域

本發明涉及脂溶性藥物納米載體材料，具體來講是一種在超聲條件通 過分子自組裝制備表面親水、內部親油的納米顆粒的方法。

背景技術

親水和親油片段組成的兩親性高分子在水溶液中通過分子自組裝原理 形成納米膠束。由于該膠束表面親水、內部親油，因此這種膠束在脂溶性 藥物載送與控釋領域具有很多的優點，如，提高脂溶性藥物在溶液中的溶解 度、避免易降解藥物在未達到作用靶點的過程中發生降解、提高藥物的生 物利用度、延長藥物在體內的循環時間、改善藥物在生物體內的分布，同 時還可以通過對膠束表面進行化學修飾，使其靶向進入疾病細胞減少藥物 在使用時對正常組織的副作用(Science，2004，303，1818-1822)。因此，在過 去的幾年中，利用兩親性高分子制備的納米膠束被認為是一種非常有前景 的應用于脂溶性藥物的運輸與控釋的載體。考慮到兩親性高分子在制備過 程中的成本、操作的簡便可控性以及使用過程中的生物相容性等制備和臨 床應用因素，近年來，越來越多的研究趨向于利用天然生物材料(如多糖) 制備生物相容性好、可生物降解的兩親性高分子聚合物(Bioconjugate chemistry，10.1021/bc070052e，Biomacromolecules，10.1021/bm7009587)。

殼聚糖是由氨基葡萄糖和乙酰氨基葡萄糖組成的天然多糖，它具有良 好生物相容性、可生物降解以及毒性低等特點，已經被廣泛用作組織工程支 架、創傷敷料、止血材料等。由于其分子鏈中存在大量的氨基且在一定條 件下帶正電的性質，已經應用于多肽、蛋白性、DNA和RNA等生物大分 子藥物載體的研究(Chemical?Review，2004，104，6017-6084)。而且，殼聚糖 鏈中氨基的高反應活性使得殼聚糖的化學修飾尤為容易，其中，在殼聚糖鏈 上接枝親油性小分子從而形成兩親性殼聚糖衍生物，并通過分子自組裝原 理在水溶液中制備納米膠束是一個重要方向。目前，制備兩親性殼聚糖的 研究主要集中于以下兩種方法：一是直接利用C8-C22的脂肪酸或者脂肪醇 羧基化產物上的羧基，與殼聚糖上的氨基進行酰胺化反應接枝親油性小分 子(中國專利：CN1883708)；另外一種方法是利用C8-C22鹵代烷烴或者 C8-C22的醛分子分別與殼聚糖上的氨基進行親核取代或者希夫堿反應并還 原，從而達到對殼聚糖上氨基的烷基化(中國專利：CN1839805)。以上兩 種方法，前者操作更簡單，但是專利(中國專利：CN1883708)中僅僅局限于： 在分子量為1.5-51KDa的殼聚糖鏈上接枝C8-C22的脂肪酸，低分子量殼聚 糖降解較快，不利于實驗藥物較長時間的控釋。另外，該專利中用到的脂 肪酸是柔性直鏈，聚合物膠束經稀釋后穩定性差，因此為了提高其穩定性， 需要在納米膠束表面用雙功能性的小分子進行表面化學修飾，通過聚合物 膠團表面的分子間的化學鍵架橋，以改善聚合物膠團的穩定性。而且，已 有的研究表明，隨著親油性小分子的接枝率增加，形成的納米膠束越穩定， 同時接枝率的增加也會影響殼聚糖本身性質。

發明內容

本發明試圖采用一種碳原子數更多的脂肪酸與分子量更大的殼聚糖 (64-230KDa)通過酰胺化反應形成兩親性殼聚糖衍生物。因為，隨著殼聚糖 分子量的增加，它所形成的納米膠束在體內的降解速度也會減慢，從而能 更好地實現藥物在體內長時間的釋放與治療。石膽酸是體內本身就存在的 一種重要的C24膽汁酸化合物，它具備無毒、生物相容性好以及可生物降 解等特點，并且它是由幾個環組成的具有剛性結構的脂肪酸，因此相對于 常規的柔性鏈狀C8-C22的脂肪酸而言，在殼聚糖鏈上有相同的接枝率時， 形成的納米膠束更加穩定，當然就避免了用雙功能性的小分子對殼聚糖納 米膠束表面進行進一步化學修飾了，從而讓制備工藝變得更簡單，更易于 操作以及工業化生產。故本發明采用石膽酸與殼聚糖接枝制備一種生物相 容性好、可生物降解、穩定性好以及有著廣闊的市場前景和潛在的腫瘤臨 床治療價值的納米藥物載體。

本發明的目的在于提供一種兩親性殼聚糖納米藥物載體的制備方法， 其制備了一種新型的兩親性殼聚糖衍生物，該物質在超聲條件下，通過分 子自組裝原理，可快速形成殼聚糖納米膠束。

為實現上述目的，本發明采用的制備方案為：