[發明專利]抗腫瘤化合物二酮哌嗪PJ147的合成方法

有效

• 申請號: 200810010691.8
• 申請日: 2008-03-18
• 公開（公告）號: CN101255139A
• 公開（公告）日: 2008-09-03
• 發明（設計）人: 裴月湖;華會明;李占林;劉中剛
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D241/18
• 分類號: C07D241/18;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司
• 代理人: 李宇彤

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，涉及一種抗腫瘤化合物二酮哌嗪PJ147的合成方法。

背景技術

世界衛生組織調查結果表明，惡性腫瘤患者正逐年增加，每年因其死亡人數達600萬以上，已經成為僅次于心腦血管病的第二殺手，極大地危害人類的健康。目前化學藥物治療方法仍然是主要的治療手段。

二酮哌嗪PJ147，化學名(S，Z)-3-((E)-4-((E)-3，7-dimethylocta-2，6-dienyl-oxy)benzylidene)-6-methylpiperazine-2，5-dione，為從海洋真菌Gliocaldium?sp.YUP08菌絲體中分離得到的一種結構新穎的抗腫瘤活性化合物，具有很大的開發成為新型抗腫瘤藥物的前景。其化學結構以及菌種來源、發酵工藝和提取分離方法已申請專利(申請號200710006650.7)。但由于該化合物在海洋微生物中含量低，目前的制備方法步驟繁瑣、耗時，不適合于大規模的制備，迫切需要一種簡便的，適合于工業化生產的合成方法。

二酮哌嗪PJ147

二酮哌嗪PJ147結構中包括丙甘環二肽片段和4-香葉氧基苯甲醛片段。環二肽的合成方法是本領域熟知的，專利(申請號200480013249.0)提供了一些參考信息。近年來，有相關專利報道環二肽生物制備方法(申請號200410015840.1)、絲組環二肽(申請號02148817.7)和脯組環二肽(申請號200510109439.9)的合成方法。4-香葉氧基苯甲醛片段的合成未見相關專利，只有其類似物(申請號200510060319.4)的合成方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種簡便的、產率高的二酮哌嗪PJ147的合成方法，以適合于較大規模工業化生產。

本發明中化合物的合成方法主要包括如下步驟：

(1)丙甘環二肽的制備：將丙氨酸甲酯與保護的甘氨酸反應，得到保護的丙甘二肽甲酯，去氨基保護得到丙甘二肽甲酯，在甲醇中回流進行環化反應得到丙甘環二肽。反應式如下：

其中氨基保護劑為芐氧羰基琥珀酰亞胺。

(2)4-香葉氧基苯甲醛的制備：將對羥基苯甲醛和無水碳酸鉀加入無水丙酮中，攪拌下緩慢滴加溴代香葉醇，反應一段時間后抽濾，濾液減壓蒸出丙酮，加入乙酸乙酯溶解，依次用10％氫氧化鉀和水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出乙酸乙酯，得到4-香葉氧基苯甲醛。反應式如下：

(3)二酮哌嗪PJ147的制備：將步驟(1)制備的丙甘環二肽乙酰化得到N，N-二乙酰丙甘環二肽，溶于惰性溶劑中，加入步驟(2)制備4-香葉氧基苯甲醛的惰性溶劑溶液，再滴加叔丁醇鉀(t-BuOK)的叔丁醇溶液，攪拌反應一段時間后過濾，濾液減壓蒸去溶劑，得到N-乙酰二酮哌嗪PJ147，將其溶于惰性溶劑中，加入水合肼去乙酰化，攪拌反應一段時間后，得白色沉淀，過濾即為二酮哌嗪PJ147。反應式如下：

所述步驟(2)中，溴代香葉醇，對羥基苯甲醛和無水碳酸鉀的較好摩爾比為1∶(0.8-1.2)∶(1-1.5)。

所述步驟(2)中，反應溫度為室溫-50℃，反應時間為3-10小時。

所述步驟(3)中，惰性溶劑為干燥DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或THF(四氫呋喃)。

所述步驟(3)中，丙甘環二肽，4-香葉氧基苯甲醛和叔丁醇鉀(t-BuOK)的較好摩爾比為1∶(0.8-5)∶(0.8-5)。

所述步驟(3)中，N，N-二乙酰丙甘環二肽和對香葉氧基苯甲醛在催化劑叔丁醇鉀存在下反應溫度為室溫-40℃，反應時間為3-15小時。

所述步驟(3)中，去乙酰化試劑為水合肼，N-乙酰二酮哌嗪PJ147和水合肼的摩爾比為1∶(1-200)。

所述步驟(3)中，去乙酰化反應溫度為0-100℃，反應時間為1-10小時。

本發明提供的方法與微生物發酵結合提取分離的制備方法比較，具有成本低、產率高等優勢，適用于醫藥工業化生產。

具體實施方式

下面的實施例可以幫助本領域的技術人員更全面地理解本發明，但不以任何方式限制本發明。

實施例1：丙甘環二肽的制備