[發明專利]新型四氫姜黃素衍生物及鹽類

有效

• 申請號: 200810010039.6
• 申請日: 2008-01-07
• 公開（公告）號: CN101255119A
• 公開（公告）日: 2008-09-03
• 發明（設計）人: 陳國良;李杰;張磊;周勛;陳浩;黎亮;楊靜玉;張麗佳;吳春福
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07C225/16
• 分類號: C07C225/16;C07D295/112;C07D211/32;A61K31/12;A61K31/5375;A61K31/445;A61K31/421;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司
• 代理人: 李宇彤

技術領域：

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一類新型四氫姜黃素衍生物及鹽類，具體地涉及四氫姜黃素曼尼希堿衍生物及其鹽類。

背景技術：

姜黃(curcuma)為姜黃屬植物，藥用其根莖，主產于日本、美國、非洲、中國等地。它被用作中藥來治療各種炎癥和別的疾病已有幾十年的歷史。它的主要活性成分是姜黃素。

對姜黃素的研究表明，它具有廣泛的藥理活性，主要有抗炎(Kuttan?R，et?al.Cancer?Letter[J].1985，129(2)，197-202.)，抗氧化(Toda?S，et?al.Chemical?and?Pharmaceutical?Bulletin[J].1985，33(4)，1725-1728.)，利傷口愈合(Sidhu?GS，et?al.Wound?Repair?andRegeneration[J].1998，6(2)，167-177.)以及抗菌作用(Negi?PS，et?al.Journal?of?Agricultural?and?Food?Chemistry[J].1999，47(10)，4297-4300.)。可能與其抑制核因子-κB和激活蛋白-1等轉錄因子的激活及表達有關，而且無明顯的毒副作用。

姜黃素的抗癌作用是通過以下方面而發揮的：通過使亞硝酸根失去作用，減少亞硝酸類化合物的形成；使多種腫瘤細胞聚集在S期，不能進入下一個細胞增殖周期，呈劑量效應關系；對增殖期細胞具有較敏感的殺傷作用，屬于優勢殺滅增殖期細胞的周期時相非特異抗癌藥；誘導腫瘤細胞凋亡(Kunchandy?E，et?al.Int?J?Pharm[J].1990，58(3)，237.)。

有文獻(Somparn?P，Phisalaphong?C，Nakornchai?S，et?al.Biol.Pharm.Bull[J].2007，30(1)，74-78.)報道姜黃素的天然去甲氧基衍生物(去甲氧基姜黃素(Dmc)，雙去甲氧基姜黃素(Bdmc))以及它的體內代謝的氫化衍生物(四氫姜黃素(THC)，六氫姜黃素(HHC)，八氫姜黃素(OHC))自由基清除能力和抗氧化活性，通過以抗氧化劑trolox為參照，姜黃素的氫化衍生物具有強烈的自由基清除能力：THC＞HHC＝OHC＞trolox＞curcumin＞Dmc＞＞＞Bdmc.在脂質過氧化反應和血紅細胞溶血實驗中也證實了氫化衍生物擁有強烈的抗氧化作用。Junko?Ishida等(Ishida?J，et?al.Bioorganic?Medicinal?Chemistry[J].，2002，10，3481-3487.)報道姜黃素的氫化衍生物幾乎沒有細胞毒性，但是Simon等(Simon?A，et?al.CancerLetters[J].1998，129，111-116.)做了姜黃素衍生物抑制細胞增殖的構效關系研究，發現必須同時含有酚羥基，酚甲氧基和雙酮結構才能具有抗細胞增殖作用。這樣利用這些氫化衍生物的強烈的抗氧化活性和自由基清除能力，較低的細胞毒性，可能用于預防癌癥、抗衰老以及抗癌藥物的研發。

發明內容：

本發明提供了一類高效、低毒的四氫姜黃素衍生物，包括四氫姜黃素曼尼希堿衍生物及其鹽酸鹽、氫溴酸鹽或甲烷磺酸和其它可以藥用的鹽。使其能夠進一步改善姜黃素抗癌作用的靶向性，增加水溶性，減少其毒副作用。

本發明化合物的結構通式如I所示：

本發明中可以為如下幾種結構：

(1)R₁為烷基或取代或未取代的芳烷基，R₂為氫，R₃為氫

(2)R₁為烷基或取代或未取代的芳烷基，R₂為二甲胺基亞甲基、二乙胺基亞甲基、N-亞甲基吡咯烷、N-亞甲基哌啶、1-亞甲基-4甲基哌啶、1-亞甲基-4-甲基哌嗪、1-亞甲基-4-乙基哌嗪、1-亞甲基-4-(2-羥基乙基)哌嗪、N-亞甲基嗎啉或N-亞甲基四氫噁唑。

(3)R₁為烷基或取代或未取代的芳烷基，R₂和R₃同為二甲胺基亞甲基、二乙胺基亞甲基、N-亞甲基吡咯烷、R₂為N-亞甲基哌啶、R₂為1-亞甲基-4甲基哌啶、1-亞甲基-4-甲基哌嗪、1-亞甲基-4-乙基哌嗪、1-亞甲基-4-(2-羥基乙基)哌嗪、N-亞甲基嗎啉或N-亞甲基四氫噁唑。

本發明化合物的鹽類包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽和甲烷磺酸和其它可以藥用的鹽。