[發(fā)明專利]用于遞送作為受體酪氨酸激酶抑制劑(RTKi)的化合物至眼部的藥物制劑

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200780053631.8
• 申請(qǐng)日: 2007-07-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101687042A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-03-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: W·W·韓;R·賈尼;H·張
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 愛(ài)爾康公司
• 主分類號(hào): A61K47/10
• 分類號(hào): A61K47/10;A61K31/416;A61K9/10
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所
• 代理人: 黃革生;林柏楠

發(fā)明背景

本申請(qǐng)要求于2005年12月23日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/753,749的優(yōu)先權(quán)。

1.發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于治療由眼血管發(fā)生和血管滲漏如AMD、DR、糖尿病性黃斑水腫等引發(fā)或惡化的病理狀態(tài)的組合物和方法，更具體地，涉及用于治療生成血管的眼部病癥的含有至少一種抗生成血管劑、抗炎劑或抗血管通透劑的組合物。

2.相關(guān)技術(shù)的描述

異常的新血管形成或血管發(fā)生和血管通透性增加是許多眼部病癥的主要原因，包括老年性黃斑退化癥(AMD)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)、缺血性視網(wǎng)膜靜脈阻塞以及糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)。AMD和DR是嚴(yán)重的、不可逆的視力損傷的最常見(jiàn)原因之一。在上述疾病及相關(guān)疾病如視網(wǎng)膜靜脈阻塞中，中心視力損傷繼發(fā)于血管發(fā)生、從原有的血管系統(tǒng)中的新的血管的發(fā)展和血管通透性的改變。

通過(guò)活化原有血管中靜止內(nèi)皮細(xì)胞而得知生成血管的過(guò)程。正常的視網(wǎng)膜循環(huán)抵抗新生血管刺激，并且視網(wǎng)膜血管中幾乎不發(fā)生內(nèi)皮細(xì)胞增殖。而當(dāng)許多視網(wǎng)膜新血管形成的刺激出現(xiàn)時(shí)，包括組織缺氧、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和滲透屏障破壞，所有這些增加細(xì)胞因子(VEGF、PDGF、FGF、TNF、IGF等等)、整合素和蛋白酶的局部濃度，導(dǎo)致新血管形成，然后新生血管瓦解神經(jīng)視網(wǎng)膜的組織結(jié)構(gòu)或穿過(guò)內(nèi)界膜進(jìn)入玻璃質(zhì)中。提高的細(xì)胞因子水平也能瓦解內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接部，導(dǎo)致血管滲漏和視網(wǎng)膜水腫增加和神經(jīng)視網(wǎng)膜的組織結(jié)構(gòu)瓦解。盡管VEGF被認(rèn)為是炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管滲漏的主要介質(zhì)，但其它生長(zhǎng)因子，如PDGF、FGF、TNF和IGF等等，也參與上述過(guò)程。因此，生長(zhǎng)因子抑制劑經(jīng)眼部局部遞送或經(jīng)口服能夠在抑制視網(wǎng)膜損害及相關(guān)視力損傷中起到重要作用。

對(duì)于由眼部新血管形成和血管通透性增加引起的疾病沒(méi)有治愈方法。現(xiàn)有AMD的治療方法包括激光光凝術(shù)和光動(dòng)力療法(PDT)。光凝固法對(duì)眼部新血管形成和血管通透性增加的作用僅通過(guò)視網(wǎng)膜細(xì)胞的熱破壞才能達(dá)到。PDT通常需要緩慢注入染料，隨后施用無(wú)熱量的激光。治療通常使異常血管暫時(shí)停止生成或降低其滲漏。PDT療法可能不得不在第一年里每隔3個(gè)月重復(fù)至多達(dá)3至4次。與PDT療法相關(guān)的潛在問(wèn)題包括頭痛、模糊、以及視覺(jué)清晰度和間距的降低，以及在1-4％的患者中，許多患者部分恢復(fù)的同時(shí)視力明顯降低。另外，緊接著PDT療法之后，患者必須在5天內(nèi)避免直射的陽(yáng)光以避免曬傷。最近，重組人源化IgG單克隆抗體片段在美國(guó)被批準(zhǔn)(雷珠單抗)用于治療老年性黃斑退化癥患者。該藥物一般每月一次經(jīng)玻璃體內(nèi)注射而施用。

許多可被認(rèn)為可能用于治療眼部新血管形成和血管通透性增加相關(guān)病癥和其它病癥的化合物在水中溶解性差。水溶性差的化合物是在水性的生理可接受媒介中不能以治療有效濃度溶解的物質(zhì)。水溶解度在水溶性差的化合物的制劑開(kāi)發(fā)中是個(gè)重要參數(shù)。所需的是提供所述化合物增加的溶解度同時(shí)仍提供該化合物足夠的生物利用度以便維持其治療潛能的制劑。

本發(fā)明提供用于溶解性差的化合物的眼部施用的安全并有效的制劑，以治療由內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管滲漏、炎癥和血管發(fā)生引起的眼部疾病。

發(fā)明概述

本發(fā)明通過(guò)提供用于治療因血管發(fā)生和血管通透性增加而引起的眼部疾病的組合物克服了現(xiàn)有技術(shù)的上述及其它缺陷。在本發(fā)明的一方面，提供了可溶蝕凝膠組合物。本發(fā)明的組合物包含(a)活性劑，以及(b)以適當(dāng)?shù)?!-- SIPO -->量存在以獲得可溶蝕凝膠的適當(dāng)助溶劑，如高分子量聚乙二醇(如PEG1500至PEG8000)，或高分子量和低分子量PEG的混合物。助溶劑的用量和分子量對(duì)經(jīng)局部遞送的制劑的效力起著非常重要的作用。

廣泛多樣的分子可在本發(fā)明的范圍內(nèi)使用，特別是那些具有非常低溶解度的分子。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“溶解度差”是指在水中溶解度小于10毫克/毫升的化合物。用于本發(fā)明的組合物中的活性劑可以是抗生成血管劑、抗炎劑或抗血管通透劑，或任何其它用于治療眼部病癥的水溶性差的活性劑。

本發(fā)明的可溶蝕凝膠組合物優(yōu)選施用于患者眼部，所述患者患有以新血管形成、炎癥或血管通透性為特征的病癥，經(jīng)由眼球后近鞏膜施用或玻璃體內(nèi)注射。

優(yōu)選實(shí)施方案詳述