[發明專利]Aβ抗體胃腸外制劑

無效

• 申請號: 200780045586.1
• 申請日: 2007-12-11
• 公開（公告）號: CN101553504A
• 公開（公告）日: 2009-10-07
• 發明（設計）人: P·哥德巴赫;H·-C·馬勒;R·穆勒;C·維特
• 申請（專利權）人: 豪夫邁·羅氏有限公司
• 主分類號: C07K16/18
• 分類號: C07K16/18;A61K39/395;A61K9/00;A61K47/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 陶家蓉

本發明涉及淀粉樣-β肽(Aβ)的抗體、抗體分子、抗體混合物和/或抗體分 子混合物的穩定的胃腸外藥物制劑及其制備方法。而且，也描述了相應的應 用。

第一方面，本發明涉及一種穩定的胃腸外Aβ抗體藥物制劑，其包含：

-約1-250mg/mL?Aβ抗體；

-約0.001-1％至少一種表面活性劑；

-約1-100mM緩沖劑；

-任選地約10-500mM穩定劑和/或約5-500mM張度劑；

-pH約為4.0-7.0。

具體說，本發明涉及一種Aβ抗體制劑，其中包含的Aβ抗體(或其混合物) 能夠特異性結合淀粉樣-β肽。特異性結合Aβ的抗體是本領域已知的。能夠在 本發明制劑中使用的Aβ抗體的具體例子已在公開的PCT專利申請WO 03/070760中描述，尤其是在權利要求書中描述，該申請的內容被納入本文作 為參考。

淀粉樣-β肽也稱為“淀粉樣β”、“Aβ”、“Aβ4”或“β-A4”以及具體在本發明 的內容中被稱為“Aβ”，它是與淀粉樣形成疾病如阿爾茨海默病有關的胞外神 經斑的主要成分，參見Selkoe(1994)，Ann.Rev.Cell?Biol.10，373-403，Koo (1999)，PNAS第96卷，第9989-9990頁，US?4,666,829或Glenner(1984)， BBRC?12，1131。淀粉樣β源自“阿爾茨海默前體蛋白/β-淀粉樣前體蛋白” (APP)。APP是整聯的膜糖蛋白(參見Sisodia(1992)，PNAS第89卷，第6075 頁)，Aβ序列被血漿膜蛋白酶α-分泌酶內切蛋白酶水解(參見Sisodia(1992)，同 上)。而且，進一步的分泌酶活性，尤其是β-分泌酶和γ-分泌酶活性會導致淀 粉樣-β(Aβ)的胞外釋放，所述淀粉樣-β包含39個氨基酸(Aβ39)、40個氨基酸 (Aβ40)、42個氨基酸(Aβ42)或43個氨基酸(Aβ43)；參見Sinha(1999)，PNAS 96，11094-1053；Price(1998)，Science?282，1078-1083；WO?00/72880或Hardy (1997)，TINS?20，154。

Aβ具有一些天然來源的形式，人形式被稱為上文提及的Aβ39、Aβ40、 Aβ41、Aβ42和Aβ43。最突出的形式，即Aβ42，具有以下氨基酸序列(從N- 端開始)：DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGL?MVGGVVIA (SEQ?ID?NO：3)。在Aβ41、Aβ40、Aβ39中，分別缺失C-端氨基酸A、IA和 VIA。在Aβ43-形式中，在上述序列的C-端包含額外的蘇氨酸殘基(SEQ?ID NO：3)。

抗體分子作為蛋白類藥物的成員，非常易于發生物理和化學降解，例如 變性和聚集、脫酰胺、氧化和水解。蛋白穩定性受到蛋白質本身特征，例如 氨基酸序列的影響，還受到外部因素，例如溫度、溶劑pH、賦形劑、界面或 剪切率的影響。因此，重要的是限定最佳制劑條件以在制造、儲存和給藥期 間保護蛋白質免于降解反應。(Manning，M.C.，K.Patel等，(1989)，“蛋白藥 物穩定性(Stability?of?protein?pharmaceuticals)”Pharm?Res?6(11)：903-18.， Zheng，J.Y.和L.J.Janis(2005)，“pH、緩沖劑種類和儲存溫度對人源化單克 隆抗體LA298的物理化學穩定性的影響(Influence?of?pH，buffer?species，and storage?temperature?on?physicochemical?stability?of?a?humanized?monoclonal antibody?LA298”，Int_J_Pharm.)。