[發(fā)明專利]口服制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200780042435.0
• 申請日: 2007-11-14
• 公開（公告）號: CN101583347A
• 公開（公告）日: 2009-11-18
• 發(fā)明（設計）人: 小羅納德·S·弗拉迪卡;戴維·C·達爾加諾;約翰·D·尤利厄希
• 申請（專利權(quán)）人: 阿里亞德醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/16;A61K9/20;A61K9/22;A61K9/28;A61K9/52;A61K9/48;A61K9/56
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 鄒宗亮

發(fā)明背景

本發(fā)明涉及雷帕霉素-43-二甲基次膦酸酯(AP23573)的固體制劑：

體外和體內(nèi)異種移植模型中，AP23573強效地抑制多種人腫瘤細胞系 (包括前列腺、子宮內(nèi)膜、軟組織和骨肉瘤、白血病、淋巴瘤和成膠質(zhì)細胞 瘤細胞系)的增殖。

AP23573的人類臨床研究已經(jīng)表現(xiàn)出對于患有不同癌癥的患者具有積 極的結(jié)果，包括可能延遲腫瘤進展和復發(fā)的時間。

AP23573也用于開發(fā)AP23573-涂層支架(eluting?stents)的研究中。在該 內(nèi)容中AP23573的作用為在支架引入后抑制再狹窄。

部分基于對其它mTOR抑制劑的已知的生物學活性，AP23573也可以 用于一系列對于用mTOR抑制劑治療敏感的適應癥，包括但不限于，治療和 預防器官移植排斥和自身免疫性疾病、真菌感染、多發(fā)性硬化；類風濕性關 節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡[參見，例如美國專利5,078,999]、肺炎[美國專利 5,080,899]、胰島素依賴型糖尿病[美國專利5,321,009]、皮膚病，如牛皮癬[美 國專利5,286,730]、腸病[美國專利5,286,731]、血管損傷后的平滑肌細胞增 殖和內(nèi)膜增厚[美國專利5,288,711和5,516,781]、成人T-細胞白血病/淋巴瘤 [歐洲專利申請525,960A1]、眼炎[美國專利5,387,589]、惡性腫瘤[美國專利 5,206,018]、心臟炎性疾病[美國專利5,496,832]，和貧血[美國專利5,561,138]。

研發(fā)和使用AP23573的一個重要的挑戰(zhàn)為開發(fā)用于口服給藥的存儲穩(wěn) 定的固體劑型。更具體地，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AP23573片劑(通過直接壓制未微 粉化的AP23573與標準賦形劑和填充劑制備得到，含有或不含有抗氧化劑) 迄今提供了欠佳的片劑，其不能呈現(xiàn)所需的高均勻性(homogeneity)和穩(wěn)定 性。

發(fā)明概述

我們已經(jīng)對AP23573的降解進行了詳細的研究，且已經(jīng)確定的重要的 降解途徑涉及化合物的三烯部分的氧化。而且，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AP23573也通 過內(nèi)酯鍵的斷裂發(fā)生水解降解，導致形成開環(huán)的seco-AP23573。

因為AP23573為無定形的固體，而不是如雷帕霉素或西羅莫司 (temsirolimus)的結(jié)晶物質(zhì)，所以我們不能直接利用在配制那些化合物中所報 導的知識，而是基于根據(jù)AP23573本身的經(jīng)驗研究。

源自那些研究的本發(fā)明克服了上述的問題，且提供了合理儲存穩(wěn)定性、 生物利用度的AP23573的口服制劑，其適合用于藥用，且不需要微粉化。

適于口服給藥的藥物組合物包含2-35％的AP23573，0.01-3％的抗氧化 劑和70-97％的載體物質(zhì)(該載體物質(zhì)包含至少一種纖維素聚合物)，任選含有 一種或多種其它的可藥用賦形劑。除非另有說明，本文中所有百分比均基于 重量/重量。合適的載體物質(zhì)包括微晶纖維素、羥丙基纖維素和乳糖單水合物， 其通常分別以20-55％，2-15％和15-70％的量使用。當前用于本發(fā)明組合物 的優(yōu)選的抗氧化劑為丁羥甲苯(butylated?hydroxytoluene，″BHT″)。其它的賦 形劑可包括物質(zhì)如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。

該組合物可制備為多種物理形式(膠囊、片劑、小膠囊(caplets)等)，且最 關注那些含有10-60mg，一般為10-40mg的AP23573的組合物。含有10mg 的AP23573的壓制片劑是當前最感興趣的。該片劑可任選含有可藥用的膜包 衣或腸溶包衣。

該組合物可使用其它常規(guī)混合技術和設備制備，使用高切應力型制粒機 濕法制粒，然后使用流化床干燥的方法是當前最感興趣的。

在該方法中，提供AP23573在選擇的溶劑中的溶液，如含水乙醇溶液 或水溶液(且可用其它醇代替乙醇)。該溶液(其也可以含有抗氧化劑)與載體 混合，形成濕塊。該過程通常在制粒機或其它混合設備(如高切應力型制粒 機)中進行。然后將該濕塊混合(如通過制粒)，得到濕顆粒。然后將該濕顆粒 干燥(例如在流化床干燥器中)，得到干顆粒，將其壓制成片劑，且視需要包 衣。