[發明專利]治療增生性疾病的6-氧化-1，6-二氫嘧啶-2-基化合物

無效

• 申請號: 200780041857.6
• 申請日: 2007-12-07
• 公開（公告）號: CN101535273A
• 公開（公告）日: 2009-09-16
• 發明（設計）人: Z·陳;R-M·D·王;M·陳;C·S·斯特勞布;L·扎維
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: C07D233/96
• 分類號: C07D233/96;C07D241/18;C07D403/10
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;隋曉平

技術領域

本發明通常涉及抑制Smac蛋白與凋亡蛋白抑制劑(IAP)結合的新化合物。本發明包括新化合物、新組合物、應用它們的方法以及制備它們的方法，其中此類化合物通常在藥理學上用作治療成分，其作用機制依賴于對IAP/半胱氨酸蛋白酶9或Smac/IAP相互作用的抑制，并且更特別的是用于治療增生性疾病，包括癌癥。?

背景技術

程序性細胞死亡在調節細胞數量和從正常組織中清除應激或受損細胞方面起關鍵作用。實際上，大部分細胞類型中所固有的凋亡信號傳導機制的網絡提供了對抗人類癌癥發展和惡化的主要屏障。由于大多數通常所用的放射治療和化學治療依賴于活化凋亡途徑以殺死癌細胞，所以能逃避程序性細胞死亡的腫瘤細胞通常會對治療產生抵抗力。?

凋亡信號傳導網絡可以分為兩類：由死亡受體-配體相互作用介導的外在網絡或由細胞應激和線粒體透化作用介導的內在網絡。兩條途徑最終均集中在單獨的半胱氨酸蛋白酶上。一旦被活化，半胱氨酸蛋白酶能夠裂解多種細胞死亡相關底物，從而實現對細胞的破壞。?

腫瘤細胞具有許多避免凋亡的策略。一種最近報道的分子機制涉及IAP家族成員的過度表達。IAP通過直接與半胱氨酸蛋白酶相互作用并且中和半胱氨酸蛋白酶而抑制凋亡。原型IAP(XIAP和cIAP)具有三個功能域，稱為BIR1、2和3結構域。BIR3結構域直接與半胱氨酸蛋白酶9相互作用并且抑制其結合和裂解其天然底物(半胱氨酸蛋白酶原3)的能力。?

已報道促凋亡線粒體蛋白Smac(也稱為DIABLO)能通過與BIR3表面上的肽結合袋(Smac結合位點)結合而中和XIAP和/或cIAP，從而阻止XIAP和/或cIAP與半胱氨酸蛋白酶9之間的相互作用。也有報道的是，?源自Smac的肽的結合能夠啟動自催化多泛素化和隨后的蛋白體介導的CIAP1的降解。本發明涉及能夠與Smac結合袋結合從而促進半胱氨酸蛋白酶激活的治療性分子。此類治療分子用于治療增生性疾病，包括癌癥。?

發明內容

本發明通常涉及能夠模仿Smac蛋白與凋亡蛋白(IAPs)抑制劑結合的新化合物。本發明包括新化合物、新組合物、應用它們的方法以及制備它們的方法，其中此類化合物通常在藥理學上用作治療成分，其作用機制依賴于對IAP/半胱氨酸蛋白酶9或Smac/IAP相互作用的抑制，并且更特別的是用于治療增生性疾病，包括癌癥。?

本發明涉及式(I)化合物及其可藥用鹽：?

式I?

其中：?

R₁為H、C₁-C₄烷基、C₂-C₄鏈烯基、C₂-C₄炔基或C₃-C₁₀環烷基，該R₁可以是未取代的或取代的；?

R₂為H、C₁-C₄烷基、C₂-C₄鏈烯基、C₂-C₄炔基或C₃-C₁₀環烷基，該R₂可以是未取代的或取代的；并且R₁和R₂可以一起形成環或雜環(雜環)；?

R₃和R₃’獨立為H、CF₃、C₂F₅、C₁-C₄烷基、C₂-C₄鏈烯基、C₂-C₄炔基、CH₂-Z，或R₂和R₃形成雜環，其中烷基、鏈烯基、炔基或雜環可以是未取代的或取代的；并且Z為H、OH、F、Cl、CH₃、CH₂Cl、CH₂F或CH₂OH；?

D₁和D₂獨立為C、CH或N，其中至少一個D₁或D₂為N；?