[發明專利]改善的sgp130Fc二聚體

有效

• 申請號: 200780024879.1
• 申請日: 2007-06-29
• 公開（公告）號: CN101484472A
• 公開（公告）日: 2009-07-15
• 發明（設計）人: 喬治·H·瓦茨格;迪爾克·澤格特
• 申請（專利權）人: 康納里斯研究院股份公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C07K14/705
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司
• 代理人: 王 旭

本發明涉及一種多肽二聚體，所述多肽二聚體包含兩個可溶的gp130分子，每一個gp130分子融合到IgG1蛋白的Fc結構域，其中對所述Fc結構域的鉸鏈區進行修飾，導致所述二聚體的有利性質。本發明還涉及包含所述二聚體的藥物組合物和各種醫學應用。?

多效細胞因子白細胞介素-6(IL-6)表現出廣譜生物功能，其中在肝臟中B細胞的刺激和急性期蛋白質合成的誘導通常是顯著的。IL-6通過與IL-6特異性表面受體(IL-6R)結合而在靶細胞上發揮其活性。這種受體/配體復合物促進gp130的同型二聚化，gp130是IL-6受體復合物的第二亞基。gp130的二聚化導致IL-6信號的傳導。當與IL-6復合時，通過兩種機制(可變剪接和釋放)產生的可溶形式的IL-6R(sIL-6R)還能夠引起gp130的二聚化和信號傳導。?

由于IL-6R的細胞質部分不有助于信號轉導，由gp130同型二聚體導致的信號傳導可以由處于與結合的膜或可溶IL-6R的復合物中的IL-6所誘導。然而，sIL-6R的存在導致IL-6反應細胞對所述配體的致敏。此外，當存在于培養基中的sIL-6R被連續去除時，嚴格IL-6依賴型雜交瘤細胞不響應于非常低量的IL-6進行增殖。?

最初被描述為白細胞介素-6的信號轉導物，gp130是許多細胞因子如IL-6、IL-11、白血病抑制因子(LIF)、制癌蛋白M(OSM)和睫狀神經營養因子(CNTF)共享的轉導物鏈。所有這些細胞因子通過二-或三聯受體復合物作用，在所述復合物中信號傳導由gp130的同型二聚化(對于IL-6)或gp130與LIF-R(對于LIF，CT-1，OSM，CLC和CNTF)或OSM-R(對于OSM)異型二聚化引發。因此，這些細胞因子可以在各種組織中介導相似的生物活性。?

盡管可以在幾乎所有細胞類型上發現gp130，但是IL-6R表現出更加局限得多的表達。一種細胞類型釋放sIL-6R使得只表達gp130的其它細胞響應于IL-6。這種關系叫作反式信號傳導。事實上，已經描述了一些需要?sIL-6R和IL-6的復合物并且單獨利用IL-6不能觀察到的細胞活性。在人血漿中發現高濃度的可溶的gp130蛋白。最近已經描述了設計的細胞因子超-IL-6(super-IL-6)(H-IL-6)，其中sIL-6R的C-端通過柔性的肽接頭共價融合到成熟IL-6的N-端。如利用復合物IL-6/sIL-6R可見，H-IL-6還在僅表達gp130的細胞上作用。與分離的成分IL-6和sIL-6R相反，100-1000倍更低濃度的這種融合分子足以誘導相當的生物學信號。?

為了治療各種疾病或病癥，對依賴于可溶IL-6R的IL-6反應的特異性阻斷可能是需要的。這樣的疾病包括骨吸收、高鈣血癥、惡病質、腫瘤或其它類型的癌癥(例如，結腸癌、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、霍奇金病)、自體免疫病(例如，多發性硬化(MS)或1型糖尿病)、炎性或特應性疾病(例如，局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、青少年類風濕性關節炎、哮喘、銀屑病、結節病、紅斑狼瘡或葡萄膜炎)、感染(例如，細菌、病毒、真菌、或其它病原體感染)、以及內分泌紊亂和代謝病或分解代謝疾病(例如，2型糖尿病、肥胖癥、高血糖癥或高膽固醇血癥)。發現例如sgp130二聚體或sgp130Fc二聚體對治療應用是有效的。?

本發明潛在的技術問題是提供改善的sgp130Fc二聚體。?