[發(fā)明專利]用于治療特別是黑素瘤的雜環(huán)有機(jī)化合物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200780008140.1
• 申請(qǐng)日: 2007-03-14
• 公開（公告）號(hào): CN101563336A
• 公開（公告）日: 2009-10-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: D·B·巴特;R·比爾利;G·博爾德;G·卡拉瓦蒂;T·M·拉姆齊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04;C07D401/14;A61K31/506;A61P35/00;A61P25/00;A61P29/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所
• 代理人: 黃革生;賈士聰

概述

本發(fā)明涉及某些化合物抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激 酶和激酶樣蛋白如RAF激酶(一種在MAP激酶信號(hào)傳導(dǎo)途徑中起作用的 絲氨酸/蘇氨酸激酶)的發(fā)現(xiàn)，涉及包含這些化合物的組合物和用它們治療 酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶和激酶樣依賴性疾病如血管生成、癌癥和心臟 肥大的方法。

背景技術(shù)

細(xì)胞用各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑將其細(xì)胞外環(huán)境的各個(gè)方面轉(zhuǎn)達(dá)到核中。這 些信號(hào)中的許多是由通過轉(zhuǎn)移磷酸基而活化各種因子的蛋白激酶?jìng)鬟f的。 如已經(jīng)用伊馬替尼(一種bcr-abl激酶抑制劑，其以其甲磺酸鹽的形式以 GLEEVEC(在美國(guó))或GLIVEC的商標(biāo)進(jìn)行銷售)所證明的那樣，通過抑制 適宜激酶活性來破壞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能具有臨床益處。

在本領(lǐng)域中已知MAP激酶信號(hào)傳導(dǎo)途徑是生長(zhǎng)因子從細(xì)胞外環(huán)境向 細(xì)胞核傳送信號(hào)以進(jìn)行增殖的途徑之一。生長(zhǎng)因子活化位于細(xì)胞表面上的 跨膜受體，該跨膜受體進(jìn)而啟動(dòng)一種RAS經(jīng)由其被活化的級(jí)聯(lián)和將RAF 激酶募集到RAF激酶在其中被活化并且進(jìn)而活化MEK激酶的膜中，然后 MEK激酶活化ERK激酶。被活化的ERK激酶可以移動(dòng)到核上，其在那 里活化各種基因轉(zhuǎn)錄因子。該途徑的異常可導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞生長(zhǎng)的改 變并且通過負(fù)性調(diào)控細(xì)胞凋亡和傳送增殖和血管生成信號(hào)而促發(fā)致腫瘤性 (tumorogenicity)。已經(jīng)表明RAF激酶抑制劑通過MAP激酶信號(hào)傳導(dǎo)途徑 阻斷信號(hào)傳導(dǎo)。

已知RAF激酶家族具有三個(gè)成員，被稱為C-RAF(也被稱為RAF-1)、 B-RAF和A-RAF。已有報(bào)道稱B-RAF激酶在人類癌癥(包括59％所試驗(yàn) 的黑素瘤細(xì)胞系)中常常被一些體細(xì)胞點(diǎn)突變之一所活化。參見Davies，H. 等人，Nature?417，949-954(2002)。本發(fā)明涉及一類可有效抑制一種或多種 RAF激酶家族成員的化合物的發(fā)現(xiàn)。

所述化合物的RAF激酶抑制性質(zhì)使得它們可用作治療以MAP激酶信 號(hào)傳導(dǎo)途徑異常為特征的增殖性疾病的治療劑，所述疾病特別是以RAF 激酶過表達(dá)或RAF激酶活化性突變?yōu)樘卣鞯脑S多癌癥，如具有突變的 B-RAF的黑素瘤，尤其是其中突變的B-RAF是V599E突變型的黑素瘤。 本發(fā)明還提供了用所述化合物治療以MAP激酶信號(hào)傳導(dǎo)途徑異常為特征、 特別是其中B-RAF突變的其它病癥例如具有突變的B-RAF的良性痣(Nevi moles)的方法。

描述

本發(fā)明的第一方面提供了用作藥物的式(I)化合物或其可藥用的鹽、酯 或前體藥物，

其中

A₁、A₂、A₃、A₄各自獨(dú)立地選自N或C-R³，其中R³表示H或C的取代基部 分，其中A₁、A₂和A₄中至少一個(gè)是N；

X是選自N-H、被取代的氨基、O或S的連接部分；

R¹是芳族環(huán)的取代基，n是0至4的整數(shù)；

Y和D獨(dú)立地選自O(shè)、S、CH₂、NH、R⁶-取代的C或R⁶-取代的N，

R⁶是包含Y和D的環(huán)的取代基，r是0至該環(huán)可用化合價(jià)的最大數(shù)目的整數(shù)；

R²是被取代的或未被取代的選自烴基和雜環(huán)基的部分；

T選自H、鹵素、O-R⁹、S-R⁸、SO-R⁸、SO₂-R⁸、SO₂-N(R⁸)₂、SO₂-N^aR¹⁰和SO₂-鹵素，其中R⁸選自氫、被取代的或未被取代的脂族基團(tuán)、環(huán)脂 族基團(tuán)、雜環(huán)基或芳基；R⁹是被取代的或未被取代的脂族基團(tuán)、環(huán)脂 族基團(tuán)或芳基，N^a和R¹⁰一起表示包含氮N^a的4、5、6、7或8-元雜環(huán)基 的環(huán)；p是0至5的整數(shù)。