[發明專利]具有抗帕金森病藥理活性的化合物

無效

• 申請號: 200710187866.8
• 申請日: 2007-11-15
• 公開（公告）號: CN101434626A
• 公開（公告）日: 2009-05-20
• 發明（設計）人: 陳忻;趙暉;張楠;鄒海艷;穆陽
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07H17/07
• 分類號: C07H17/07;A61P25/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及具有抗帕金森病藥理活性的化合物，屬于醫藥用途技術領域。

背景技術

帕金森病(Parkinson’s?disease，PD)是常見的神經系統退行性疾病，以運動減少、肌張力強直、肢體震顫和體位不穩為主要臨床癥狀，癥狀進行性發展，嚴重時生活不能自理。其發病率在60歲以上人口中達到1—2％，有逐漸上升的趨勢。該病病因尚未明確，趨向于認為是環境因素與遺傳因素共同作用的結果，其主要病理改變是黑質多巴胺能神經元進行性喪失，胞漿內出現路易氏小體(Lewy’s?body)。最終導致紋狀體多巴胺缺乏，黑質-紋狀體系統多巴胺能神經功能和膽堿能神經功能之間平衡失調而引起一系列臨床癥狀。

PD目前仍以藥物治療為主，主要有抗膽堿藥、左旋多巴和復方左旋多巴及多巴胺受體激動劑。左旋多巴進入腦內代謝為多巴胺以替代內源性多巴胺缺乏，可明顯改善PD癥狀，但大多數患者服藥3-5年后療效減退，并產生治療開關現象、運動障礙和精神癥狀等副作用，使治療更加困難。多巴胺受體激動劑早期使用能延遲使用左旋多巴，推遲并發癥的發生。近年來對PD發病機理的認識正在深入，使抗PD藥物研究的思路已由直接補充多巴胺而轉向多環節入手，并重視保護多巴胺能神經元，但臨床效果滿意的新藥尚未出現。尋找治療PD新的療法和新藥是當今世界神經科學的重要課題。

黃芩苷是從中藥黃芩中提取的有效成分，黃芩苷與他藥制成的復方制劑在臨床已使用多年，在這些制劑中黃芩苷主要起到抗菌、抗病毒、抗炎等藥理作用。體內外的實驗證明黃芩苷有顯著的抗氧化性，能減輕腦組織和心肌組織的缺血再灌損傷；能減少谷氨酸和過氧化氫對離體神經細胞的損害；對局灶性腦缺血大鼠的神經功能有保護作用。它具有以下的結構式：

該化合物可以通過市場購買，生產廠家是四川省廣漢市本草植化有限公司產品(批號：030812)。尚未有人觀察黃芩苷抗帕金森病方面的藥理活性。

發明內容

本發明正是針對現在藥物治療帕金森病中存在的難題而提供了一種具有抗帕金森病藥理活性的化合物，其特征在于：該化合物名稱為黃芩苷，系統命名是：7-O-β-D-葡萄糖酸-5，6-二羥基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，分子式：C₂₁H₁₈O₁₁，分子量：446.36，它具有以下的分子結構：

理化性質：

性狀：淡黃色粉末，黃色結晶(甲醇)

熔點：223～225℃

溶解性：幾乎不溶于水，難溶于乙醇、甲醇、丙酮，微溶于氯仿和硝基苯，可溶于熱乙酸。遇三氯化鐵顯綠色，遇乙酸鉛生成橙色的沉淀。溶于堿及氨水初顯黃色，不久則變為黑棕色。水解后生成黃芩素。

旋光度：-85°(c＝1，DMSO)

PD致病的氧應激學說已獲共識，研究表明氧自由基在PD發病中起重要作用。PD患者處于氧應激狀態。神經毒性藥物6-羥基多巴胺(6-OHDA)或1-甲基-4-苯基-1，2，3，6四氫吡啶(MPTP)可在體內產生自由基，破壞紋狀體多巴胺能神經，使人及動物出現PD樣表現。預先給抗氧化劑或含巰基的化合物可不同程度地改善6-OHDA、MPTP引起的動物行為和生化指標的改變。鐵代謝紊亂并誘導的氧化應激與帕金森患者黑質損傷也密切有關。抗氧化藥物以及金屬螯合劑治療帕金森病已成為該病新療法、新藥研制中重要的研究方向。考慮中藥黃芩的有效成分黃芩苷有強抗氧化性及金屬螯合性，所以研究黃芩苷抗帕金森病的藥理活性，經藥理實驗研究發現，其具有保護中腦黑質多巴胺能神經，阻止黑質多巴胺含量降低，改善帕金森大鼠的神經行為學癥狀的作用。

附圖說明

圖1是正常C₅₇BL小鼠中腦黑質細胞酪氨酸羥化酶(TH)染色×56

圖2是正常C₅₇BL小鼠中腦黑質細胞TH染色×700

圖3是MPTP帕金森小鼠中腦黑質細胞TH染色×56

圖4是MPTP帕金森小鼠中腦黑質細胞TH染色×700

圖5是黃芩苷預防組小鼠中腦黑質細胞TH染色×56

圖6是黃芩苷預防組小鼠中腦黑質細胞TH染色×700

圖7是.正常組大鼠中腦黑質TH染色×1

圖8是黃芩苷防治組大鼠中腦黑質TH染色×1

圖9是模型組大鼠中腦黑質TH染色×1

圖10是正常組大鼠中腦黑質TH染色×4

圖11是黃芩苷防治組大鼠中腦黑質TH染色×4

圖12是模型組大鼠中腦黑質TH染色×4