[發明專利]碳酸利多卡因注射液的制備方法

有效

• 申請號: 200710173064.1
• 申請日: 2007-12-26
• 公開（公告）號: CN101467987A
• 公開（公告）日: 2009-07-01
• 發明（設計）人: 周建偉;熊潔;錢偉鋼;付林
• 申請（專利權）人: 上海復星醫藥（集團）股份有限公司;上海朝暉藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/167
• 分類號: A61K31/167;A61K9/08;A61K47/02;A61P23/02
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司
• 代理人: 王 巍

技術領域：

本發明涉及藥物制劑。具體涉及鹽酸利多卡因注射液的制備方法。?

背景技術：

鹽酸利多卡因注射液是臨床常用的酰胺型局部麻醉藥，近年來國內外對其堿化液的臨床應用開展了研究，將鹽酸利多卡因注射液在臨用時加碳酸氫鈉注射液配制成堿化液做局部麻醉劑，其麻醉潛伏期比未堿化液有明顯縮短，止痛作用明顯延長。?

局麻藥是通過神經鞘膜和神經軸突外膜進入神經軸漿，并附著在神經纖維膜的鈉通道上而產生局部阻滯作用。由于神經鞘膜和神經軸突外膜是脂質結構，藥物通過此膜必須以脂溶性較高的非離子形式，因此，局麻藥的麻醉效果與體液pH值有很大關系，體液pH值增高時局麻藥在體內分解出的游離堿基增多，體液pH值降低時游離堿基較少；游離堿基親脂性高容易穿透細胞膜進入神經細胞阻滯鈉離子通道，迅速發揮局麻作用。屬于強酸有機弱堿鹽的鹽酸利多卡因在酸性溶液中主要以離子型存在，根據Henderson-Hasselbalch公式計算，pKa為7.86的利多卡因在pH＜6時非離子形式利多卡因＜1％，pH＝7時為11％，pH＝7.3時為22％。提高溶液pH值可使弱堿性的利多卡因由鹽酸鹽離子型轉變為游離非離子型，使利多卡因的非離子形式增多，通過神經鞘膜和神經軸突外膜的比例增大，進入神經軸漿和受體結合的多，故使局部麻醉作用增強，且維持時限延長。?

在臨床對鹽酸利多卡因堿化液的研究和應用基礎上，國內外制藥廠商又開發了碳酸利多卡因注射液，本品是鹽酸利多卡因與碳酸氫鈉在CO₂飽和條件下制成的碳酸利多卡因滅菌水溶液，與鹽酸利多卡因注射液同樣是由利多卡因產生局部麻醉效能，但由于其pH為6.0～7.5，較鹽酸利多卡因注射液高，在生理的CO₂分壓(36～45mmHg)條件下碳酸?利多卡因的pH為7.3，注射后CO₂逸出，本品迅速轉化為利多卡因非離子形式滲入神經細胞的細胞膜；并且逸出的CO₂快速擴散可產生以下兩方面作用：(1)對神經有直接抑制作用；(2)CO₂通過對pH的影響促進局麻藥的彌散與捕獲，使神經抑制效應增強。?

碳酸利多卡因的潛伏期因而縮短，阻滯作用強、起效快、肌肉松弛較好。此外，由于鹽酸利多卡因局麻液pH值呈酸性pH3.5～5.5，注射時藥液浸潤過程中可刺激組織引起疼痛，而碳酸利多卡因注射液pH值偏中性(pH6.0～7.5)在生理范圍內，對組織刺激較小，且其非離子成分增加可加快利多卡因的吸收立即發揮局麻作用，從而減輕注射時疼痛，是目前臨床應用較廣的一種新型局部麻醉劑。仿制和開發本品可以為臨床提供一種安全、有效的局麻藥，滿足臨床應用的需要，相信本品會有很好的市場前景。?

現有的碳酸利多卡因注射液的制備方法如下：?

一、配方?

原料名稱??????????用量?

鹽酸利多卡因??????106.6g?

注射用碳酸氫鈉????35g?

注射用水??????????加至5L?

??????????????????1000支?

二、制備方法?

1)配液：將注射用碳酸氫鈉、鹽酸利多卡因分別溶于5％(最多不超過10公斤)、60％注射用水；?

2)將碳酸氫鈉水溶液緩慢倒入鹽酸利多卡因水溶液中攪拌混勻，補加冷注射用水至全量，加入針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附，并用二氧化碳氣體調節溶液的pH值至6.0～7.5范圍內；?

3)溶液用鈦濾器循環過濾15分鐘，溶液用鈦濾器、0.45μm微孔膜筒式過濾器和0.2μm微孔膜筒式過濾器循環過濾15分鐘；?

4)取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后灌封；?

5)滅菌：采用100℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結束后待安瓿溫度降至30℃左右。?

在對上述碳酸利多卡因注射液進行全項檢查時，發現其可見異物合格率僅為78.5％，遠未達到規定的97％的標準。這是由于滅菌時部分CO₂從溶液中逸出，導致有結晶析出現象，影響了可見異物檢查的合格率。?

發明內容：

本發明所要解決的技術問題在于克服上述可見異物合格率低的不足之處，研究設計能改變可見異物合格率低的情況，適于工業化生產的碳酸利多卡因注射液制備方法。?

本發明提供了一種碳酸利多卡因注射液制備方法：?

一、配方?