[發(fā)明專(zhuān)利]一種酮咯酸氨丁三醇的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710166180.0
• 申請(qǐng)日: 2007-11-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101143865A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-03-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙志全
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 魯南制藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D487/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D487/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種酮咯酸氨丁三醇的新的制備方法。

背景技術(shù)

酮咯酸氨丁三醇(ketorolac?tromethamine)是一種非甾體消炎藥，由美國(guó)syntex公司開(kāi)發(fā)上市，具有強(qiáng)力止痛及中度抗炎和解熱作用，可口服或肌注，通過(guò)抑制前列腺素的合成來(lái)發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎和解熱作用，30mg的止痛作用相當(dāng)于12mg嗎啡，但無(wú)成癮性。臨床使用其氨丁三醇鹽，其化學(xué)名為(±)-5-苯甲酰-2、3-二氫-1H-吡咯嗪-1-羧酸與2氨基-2-羥甲基-1、3丙二醇鹽(1∶1)復(fù)合物，結(jié)構(gòu)式為(I)：

對(duì)于(I)的合成路線和工藝國(guó)內(nèi)外已經(jīng)有很多報(bào)道，歸納起來(lái)主要有以3酮基1，5戊二酸二甲酯為起始原料和以吡咯為起始原料的兩種合成路線。

在美國(guó)專(zhuān)利US4089969中，公開(kāi)了以3-酮基-1，5-戊二酸二甲酯為起始原料來(lái)合成酮咯酸的方法，但產(chǎn)率不高，步驟太繁瑣，工業(yè)化生產(chǎn)成本太高。

在美國(guó)專(zhuān)利US5082950中，公開(kāi)了以吡咯為起始原料制備酮咯酸氨丁三醇鹽的工藝路線，但步驟不夠簡(jiǎn)化，工業(yè)化生產(chǎn)成本太高。

《中國(guó)藥物化學(xué)雜志》1995年第三期公開(kāi)了一條改進(jìn)的合成酮咯酸的方法，通過(guò)4步反應(yīng)得到酮咯酸，收率并不是特別理想，操作繁瑣。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明通過(guò)大膽試驗(yàn)、反復(fù)摸索找到了一種操作簡(jiǎn)便、成本低、收率高、工藝流程簡(jiǎn)短、對(duì)環(huán)境污染少、適合于工業(yè)化大生產(chǎn)的制備酮咯酸氨丁三醇鹽的方法。

本發(fā)明以5-苯甲酰吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯為起始原料來(lái)合成化合物I，其中5-苯甲酰吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯與1，2-二氯乙烷發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成5-苯甲酰吡咯-2，3-二氫-1H-吡咯嗪-1，1-二羧酸二乙酯，加熱攪拌回流，冷卻，過(guò)濾，減壓濃縮后不經(jīng)過(guò)純化分離直接用于制備5-苯甲酰吡咯-2，3-二氫-1H-吡咯嗪-1-羧酸，加熱攪拌回流，濃鹽酸調(diào)節(jié)PH，也不需要經(jīng)過(guò)純化分離直接向該反應(yīng)溶液中加入氨丁三醇和溶劑A，加熱攪拌回流，冷卻，即得酮咯酸氨丁三醇鹽。其中溶劑A為乙醇、甲醇、乙醚、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷中的一種或幾種；反應(yīng)攪拌回流溫度為30～70℃，冷卻溫度為0～10℃，濃鹽酸調(diào)節(jié)PH值為0～3，優(yōu)選后反應(yīng)攪拌回流溫度為40～60℃，冷卻溫度為5～10℃，濃鹽酸調(diào)節(jié)PH值為1～3。

由吡咯合成5-苯甲酰吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯的路線已在多篇文獻(xiàn)中公開(kāi)，并有成熟的工藝和收率，5-苯甲酰吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯為制備酮咯酸氨丁三醇鹽(I)的關(guān)鍵中間體。本發(fā)明大大簡(jiǎn)化了制備化合物I的合成路線，工藝采用“一鍋法”，由2-苯甲酰吡咯到酮咯酸氨丁三醇鹽的反應(yīng)過(guò)程可連續(xù)進(jìn)行不需提取純化，原料易得，勞動(dòng)強(qiáng)度降低，操作環(huán)境改善，極大地降低了工業(yè)化生產(chǎn)成本，減少了環(huán)境污染，減少了原料和產(chǎn)物的損失，并提高了收率，為企業(yè)帶來(lái)了可觀的效益。

具體實(shí)施方式

現(xiàn)結(jié)合以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的范圍并不僅限于此。

實(shí)施例1

把5-苯甲酰吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯13g，K₂CO₃30g，溴化正四丁銨10g，和1，2-二氯乙烷1.5L置于反應(yīng)瓶中，攪拌回流24小時(shí)，冷卻至10℃，過(guò)濾，減壓濃縮后依次加入300ml甲醇及25gNaOH的150ml水溶液，回流攪拌12h，蒸除甲醇，降至室溫，乙醚洗滌兩次，濃鹽酸調(diào)節(jié)PH值至ph＝1，析出油狀物，把氨丁三醇5g溶于100ml甲醇中加入油裝物中，再加入活性炭3g，加熱回流2h，冷卻至05℃，有類(lèi)白色固體析出，抽濾，分別用乙醇和乙酸乙酯各洗兩次，干燥得類(lèi)白色化合物I固體6g，mp164～166℃，粗品收率89％。

實(shí)施例2

把5-苯甲酰吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯28g，K₂CO₃56g，溴化正四丁銨23g，和1，2-二氯乙烷3.0L置于反應(yīng)瓶中，攪拌回流24小時(shí)，冷卻至5℃，過(guò)濾，減壓濃縮后依次加入500ml甲醇及43gNaOH的300ml水溶液，回流攪拌12h，蒸除甲醇，降至室溫，乙醚洗滌兩次，濃鹽酸調(diào)節(jié)PH值為2，析出油狀物，把氨丁三醇12g溶于300ml甲醇中加入油裝物中，再加入活性炭8g，加熱回流2h，冷卻至0-5℃，有類(lèi)白色固體析出，抽濾，分別用乙醇和乙酸乙酯各洗兩次，干燥得類(lèi)白色化合物I固體13g，mp164～166℃，粗品收率91％。