[發明專利]重組人血管內皮抑制素組合物緩釋微球的制備方法

有效

• 申請號: 200710135102.4
• 申請日: 2007-11-08
• 公開（公告）號: CN101428142A
• 公開（公告）日: 2009-05-13
• 發明（設計）人: 孟博宇;李玲;劉春暉;許向陽;殷曉進
• 申請（專利權）人: 江蘇先聲藥物研究有限公司
• 主分類號: A61K38/39
• 分類號: A61K38/39;A61K38/17;A61K9/16;A61K9/50;A61K47/10;A61K47/26;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/36;A61P35/00
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1.一種重組人血管內皮抑制素緩釋微球制劑的制備方法，它包括以下步驟：

(a)?在重組人血管內皮抑制素溶液中加入親水性物質冷凍干燥，得到重組人血管內皮抑制素與親水性物質的組合物粉末；所述重組人血管內皮抑制素溶液為重組人血管內皮抑制素溶于緩沖液所得，緩沖液的pH值在2~9之間，緩沖液中重組人血管內皮抑制素的濃度為0.1至500mg/ml；所述緩沖液是醋酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液、Tris緩沖液、甘氨酸-鹽酸緩沖液中的一種；所述親水性物質選自山梨醇、木糖醇、甘露醇、海藻糖、殼聚糖、葡聚糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、泊洛沙姆188、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種；所述親水性物質與重組人血管內皮抑制素的重量比為1:100至100:1；

(b)?再將所得粉末混懸在含有乳酸-羥基乙酸聚合物的有機溶劑中分散；所述有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、體積比例為1:99~99:1的二氯甲烷與乙酸乙酯的混合溶劑、體積比例為1:99~99:1的二氯甲烷與乙腈的混合溶劑、體積比例為9:1~99:1的二氯甲烷與甲醇的混合溶劑、體積比例為1:99~99:1的乙酸乙酯與乙腈的混合溶劑、體積比例為3:1~99:1的乙酸乙酯與甲醇的混合溶劑中的一種；所述粉末在含有乳酸-羥基乙酸聚合物的有機溶劑中的濃度為0.1mg/ml至100mg/ml；所述乳酸-羥基乙酸聚合物在有機溶劑中的濃度為10至400mg/ml；

(c)?分散后加入到含有親水性乳化劑的水相中，在常壓或減壓的條件下，控制溫度在0至40攝氏度，攪拌使溶劑揮發形成微球；所述親水性乳化劑為聚乙烯醇、tween?20、tween?60、tween?80中的一種或多種；所述有機溶劑與含有親水性乳化劑的水相的體積比為1:99至30:70；所述親水性乳化劑占水相的重量百分數范圍在0.01%wt至5%wt；

(d)?將所得微球洗滌干燥，得緩釋微球制劑成品。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述緩釋微球制劑成品中組分及重量百分比為：重組人血管內皮抑制素占1%wt至30%wt、親水性物質占1%wt至30%wt、乳酸-羥基乙酸聚合物占69%?wt至98%wt；緩釋微球制劑成品的體積平均粒徑在0.1μm至300μm之間。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于緩釋微球制劑成品的體積平均粒徑在1-200μm。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述重組人血管內皮抑制素在緩沖液中的濃度為0.1至300?mg/ml。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其中緩沖液的pH值在3至8之間。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述組合物粉末中親水性物質與重組人血管內皮抑制素的重量比為1:30至30:1。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其中所述聚乙二醇分子量范圍在1000至8000道爾頓；聚乙烯吡咯烷酮分子量范圍在2000至20000道爾頓。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述組合物粉末在含有乳酸-羥基乙酸聚合物的有機溶劑中的濃度為1mg/ml至50?mg/ml。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述乳酸-羥基乙酸聚合物的乳酸/羥基乙酸的摩爾比為40:60至85:15；聚合物重均分子量大小為5000至150000道爾頓。

10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于所述乳酸-羥基乙酸聚合物的乳酸/羥基乙酸的摩爾比為50:50至85:15；聚合物重均分子量大小為5000至50000道爾頓。

11.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于親水性乳化劑占水相的重量百分數范圍在0.1%wt至3%wt。

12.根據權利要求1所述的制備方法，其中聚乙烯醇重均分子量在100至3000道爾頓，醇解度范圍在85至89%。

13.根據權利要求1至12中任一項所述的制備方法，其特征在于所述重組人血管內皮抑制素為重組人血管內皮抑制素Endostar。