[發(fā)明專利]一種香豆素衍生物及其制備方法和用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710131803.0
• 申請(qǐng)日: 2007-09-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101121706A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-02-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蘇國(guó)強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京中瑞藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D311/16
• 分類號(hào): C07D311/16;A61K31/37;A61P35/00;A61P27/02
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 徐冬濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種香豆素衍生物及其制備方法以及作為血管生成抑制劑在治療腫瘤及血管性視網(wǎng)膜病變中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、預(yù)后與血管生成密切相關(guān)，以腫瘤的血管生成為靶點(diǎn)，可能使實(shí)體瘤的治療效果得到較大提高。血管生成抑制作用對(duì)象是不同腫瘤組織中幾乎相同的血管內(nèi)皮細(xì)胞，這種腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞除分裂增殖速度較快之外與正常內(nèi)皮細(xì)胞相比并無(wú)明顯差別。正常內(nèi)皮細(xì)胞壽命較長(zhǎng)，基因型穩(wěn)定。除了神經(jīng)細(xì)胞以外，內(nèi)皮細(xì)胞是體內(nèi)壽命最長(zhǎng)的細(xì)胞之一。存在于成年血管壁上的內(nèi)皮細(xì)胞，同一時(shí)間內(nèi)只有0.01％左右處于分裂狀態(tài)，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖速度較正常組織中的內(nèi)皮細(xì)胞增殖速度大約高50倍以上。因此使用血管抑制因子對(duì)腫瘤血管有相對(duì)特異性作用，而對(duì)正常組織內(nèi)的血管不會(huì)造成明顯影響。endostatin和angiostatin雖是目前已知的較強(qiáng)的內(nèi)源性血管生成抑制劑，但生產(chǎn)這類高純度安全制劑工藝需較高的技術(shù)門檻，以及這些活性蛋白在體內(nèi)較短的半衰期等因素的影響，從而限制了這些活性蛋白的臨床應(yīng)用。因此在小分子化合物中尋求血管生成抑制劑已成為研究重點(diǎn)。

combretastatin?A-4(CA4)為南非Combretum?caffrum樹(shù)干中提取分離的具有抗腫瘤活性的二苯乙烯類化合物(美國(guó)專利4996237，F(xiàn)eb，22，1988)。由于該化合物溶解性差，經(jīng)磷酸化生產(chǎn)前藥combretastatin?A-4磷酸鈉(CA4P)(美國(guó)專利5561122，Dec，22，1994)，其體內(nèi)抗腫瘤活性大大提高，CA4P在體內(nèi)迅速去磷酸化生成CA4，血漿半衰期為30min。CA4直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)增殖的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而抑制血管生成。

CA4P不僅在實(shí)體瘤上的研究取得進(jìn)展，在治療各種眼科疾病狀況下異常血管形成方面亦取得突破性進(jìn)展，特別是在治療糖尿病晚期患者因血管性視網(wǎng)膜病變引起視覺(jué)模糊和失明，有可能成為治療血管增生性視網(wǎng)膜病變的新型藥物。

combretastatin?A-4????????????????????????????????????????????蛇床子素

蛇床子素(osthol)是從中藥蛇床子中提取一種香豆素類化合物。近年來(lái)有研究表明，蛇床子素能不同程度地抑制肺腺癌和肺鱗癌的生長(zhǎng)，蛇床子水提液能較明顯地抑制昆明種小鼠S180肉瘤的生長(zhǎng)。

血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制作用研究表明，蛇床子素具有明顯的EVC-304抑制作用，但與CA4相比作用較弱。在蛇床子素的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，保持香豆素基本結(jié)構(gòu)，引入二苯乙烯官能團(tuán)得到一系列衍生物。香豆素衍生物EVC-304抑制作用是CA4的1.5～10倍。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種具有藥用價(jià)值的香豆素衍生物。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種香豆素衍生物的制備方法。

本發(fā)明進(jìn)一步的目的在于提供上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為血管生成抑制劑在制備治療抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明進(jìn)一步的目的還在于提供上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為血管生成抑制劑在制備治療血管性視網(wǎng)膜病變藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施來(lái)達(dá)到：

本發(fā)明香豆素衍生物用下述通式(I)表示，該類化合物是在蛇床子素的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行修飾得到。

式I

其中，R1、R2、R3、R4或R5分別代表氫、氨基或者取代氨基、烷基或取代烷基或OM，其中M為氫、烷基或者取代烷基或磷酸基及其鹽。

本發(fā)明可以通過(guò)下述方法制得：

本發(fā)明還可以通過(guò)下述方法制得：

其中，R1、R2、R3、R4或R5分別代表氫、氨基或者取代氨基、烷基或取代烷基或OM，其中M為氫、烷基或者取代烷基或磷酸基及其鹽。

表1給出了本發(fā)明實(shí)施例的香豆素衍生物。

表1