[發(fā)明專利]一種4-羥甲基環(huán)己甲酸酯的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710094231.3
• 申請(qǐng)日: 2007-11-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101434544A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-05-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許野;馬建義;周雄山;馬汝建;陳曙輝;李革
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司;天津藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): C07C69/757
• 分類號(hào): C07C69/757;C07C67/31
• 代理公司: 上海浦東良風(fēng)專利代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 張勁風(fēng)

技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及4-羥甲基環(huán)己甲酸甲酯制備的方法，特別涉及一種通過(guò) 還原1，4-環(huán)己二甲酸甲酯獲得4-羥甲基環(huán)己甲酸甲酯的方法。

背景技術(shù)：4-羥甲基環(huán)己甲酸甲酯是一種較為有用的藥物中間體。其制備方法一 般有以下幾種：1，4-環(huán)己二甲醇單氧化(J.Mass.Spectrom?1995，30，10， 1421-1428.；US6919489)；4-甲氧羰基環(huán)己甲酸還原(EP1772454)

在已有報(bào)道中，1，4-環(huán)己二甲醇單氧化，條件苛刻，要高溫高壓，且成本 較貴，有時(shí)還很難得到純度較高的產(chǎn)品，4-甲氧羰基環(huán)己甲酸還原，但原料及其 昂貴，且反應(yīng)需無(wú)水無(wú)氧，不易大規(guī)模使用。

發(fā)明內(nèi)容：本發(fā)明的目的是提供一種制備4-羥甲基環(huán)己甲酸甲酯的方法。主要 解決現(xiàn)有合成方法成本較貴，條件苛刻，不易規(guī)模生產(chǎn)的技術(shù)問(wèn)題。

本發(fā)明的技術(shù)方案：一種4-羥甲基環(huán)己甲酸甲酯的制備方法，包括以下步 驟：以1，4-環(huán)己二甲酸甲酯為原料，用LiAlH₄為還原劑，進(jìn)行單酯還原得到4- 羥甲基環(huán)己甲酸甲酯。反應(yīng)式如下：

上述工藝中，用無(wú)水四氫呋喃為溶劑，還原最佳溫度-40℃～-30℃，當(dāng)量比 (LiAlH₄∶1，4-環(huán)己二甲酸甲酯)為1∶0.8，還原最佳時(shí)間：3.5～4h。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明所述反應(yīng)工藝選擇合理，開(kāi)發(fā)了一種直接還 原1，4-環(huán)己二甲酸甲酯的方法，還原方法簡(jiǎn)單，效果良好，收率達(dá)55％以上。 為由雙酯還原為單酯化合物的制備提供了可借鑒的省時(shí)、經(jīng)濟(jì)、高效的制備方法。

具體實(shí)施方式：

實(shí)施例1

將1.3克(6.5mmol)1，4-環(huán)己二甲酸甲酯溶于15毫升無(wú)水四氫呋喃中， 外用干冰-丙酮浴控制溫度在-78℃左右，然后緩慢加入LiAlH₄?0.11克(2.9 mmol)，加完后，升溫至-30℃，反應(yīng)3.5小時(shí)。停止反應(yīng)，向反應(yīng)液中加入十水 硫酸鈉，淬滅反應(yīng)，直到反應(yīng)液不冒氣泡為止，然后升溫至室溫，繼續(xù)反應(yīng)30 分鐘。過(guò)濾，用四氫呋喃反復(fù)洗滌濾餅。蒸干濾液即得到粗品目標(biāo)產(chǎn)物。經(jīng)過(guò)柱 層析(PE∶EA＝10∶1)純化得到純品280毫克，收率25％。

實(shí)施例2

將1.3克(6.5mmol)1，4-環(huán)己二甲酸甲酯溶于15毫升無(wú)水四氫呋喃中， 外用干冰-丙酮浴控制溫度在-40℃左右，然后緩慢加入LiAlH₄?0.11克(2.9 mmol)，加完后，升溫至-30℃，反應(yīng)3.8小時(shí)。停止反應(yīng)，向反應(yīng)液中加入十水 硫酸鈉，淬滅反應(yīng)，直到反應(yīng)液不冒氣泡為止，然后升溫至室溫，繼續(xù)反應(yīng)30 分鐘。過(guò)濾，用四氫呋喃反復(fù)洗滌濾餅。蒸干濾液即得到粗品目標(biāo)產(chǎn)物。經(jīng)過(guò)柱 層析(PE∶EA＝10∶1)純化得到純品318毫克，收率28％。

實(shí)施例3

將5克(25mmol)1，4-環(huán)己二甲酸甲酯溶于80毫升無(wú)水四氫呋喃中，外 用干冰-丙酮浴控制溫度在-40℃左右，然后緩慢加入LiAlH₄0.68克(17.9mmol)， 加完后，升溫至-30℃，反應(yīng)4小時(shí)。停止反應(yīng)，向反應(yīng)液中加入十水硫酸鈉， 淬滅反應(yīng)，直到反應(yīng)液不冒氣泡為止，然后升溫至室溫，繼續(xù)反應(yīng)30分鐘。過(guò) 濾，用四氫呋喃反復(fù)洗滌濾餅。蒸干濾液即得到粗品目標(biāo)產(chǎn)物。經(jīng)過(guò)柱層析 (PE∶EA＝10∶1)純化得到純品2.7毫克，收率62.5％。

實(shí)施例4

將177克(0.885mol)1，4-環(huán)己二甲酸甲酯溶于2500毫升無(wú)水四氫呋喃中， 外用干冰-丙酮浴控制溫度在-40℃左右，然后緩慢加入LiAlH₄?24.1克(0.634 mol)，加完后，升溫至-30℃，反應(yīng)4小時(shí)。停止反應(yīng)，向反應(yīng)液中加入十水硫 酸鈉，淬滅反應(yīng)，直到反應(yīng)液不冒氣泡為止，然后升溫至室溫，繼續(xù)反應(yīng)30分 鐘。過(guò)濾，用四氫呋喃反復(fù)洗滌濾餅。蒸干濾液即得到粗品目標(biāo)產(chǎn)物。經(jīng)過(guò)柱層 析(PE∶EA＝10∶1)純化得到純品84克，收率55％。