[發(fā)明專利]以多西他賽為主組分的新的分散體系

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710084868.4
• 申請日: 2007-02-16
• 公開（公告）號: CN101244053A
• 公開（公告）日: 2008-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王宏彥;王金戌;郝衛(wèi)華;孟程軍;陳玉潔
• 申請（專利權(quán)）人: 石藥集團中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司
• 主分類號: A61K31/337
• 分類號: A61K31/337;A61K9/10;A61K47/44;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體的說是涉及一種含有抗癌藥物多西他賽的可供靜脈滴注的新的分散體系。

技術(shù)背景

多西他賽(docetaxel)是一種半合成的新型紫杉醇衍生物，通過破壞真核細胞微管和微管蛋白二聚體之間的動態(tài)平衡，可逆性地優(yōu)先與微管中微管蛋白的β亞單位結(jié)合，誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管，同時抑制已形成的微管解聚，產(chǎn)生穩(wěn)定的微管束。由于微管束的正常動態(tài)再生受阻，細胞在有絲分裂時不能形成正常的有絲分裂紡錘體，從而抑制癌細胞的有絲分裂和增殖。

多西他賽抗瘤譜廣、抗腫瘤作用強，對難治性的乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤等的療效均較突出，臨床應(yīng)用潛力深厚。

由于多西他賽在水中幾乎不溶解，目前臨床使用以吐溫-80為溶劑、13％乙醇為專用稀釋劑的制劑，由于吐溫-80的比例較大，過敏等不良反應(yīng)的發(fā)生率較高。

公開文獻200510084055.6中，公開了一種多西他賽脂肪乳劑，但其含藥量低，最高含藥量僅為1mg/ml；含油量很高，其含油量均在100mg/ml，在輸入人體后易導(dǎo)致脂肪酸在組織器官內(nèi)積聚，甚至影響到機體的免疫功能；該脂肪乳劑平均粒徑在500nm，不具備良好的器官靶向性；該脂肪乳劑在制備過程中需要高溫(110-121℃)滅菌，而專利02147245.9已經(jīng)印證多西他賽加熱到40℃就開始發(fā)生降解，多西他賽在如此高溫情況下極易發(fā)生降解，影響藥物的質(zhì)量。

公開文獻200610012102.0公開了一種多西他賽亞微乳劑，雖然克服了公開文獻200510084055.6所發(fā)明脂肪乳劑的上述缺點，制得的亞微乳劑粒徑小于500nm，但從其提供的粒徑分布圖可以看到多數(shù)粒子的粒徑大于30nm，并且仍有少量粒子粒徑大于220nm，在除菌過濾時無法通過微孔濾膜，在制劑過程中損失有效成分；另外制備過程需要加熱(55℃以上)，而在此情況下多西他賽仍會發(fā)生降解，必然影響藥物的質(zhì)量。

在以上公開的脂肪乳劑和亞微乳劑的制備過程中都需要采用乳化機械例如高壓勻質(zhì)乳化、機械攪拌乳化、膠體磨乳化，需要增加設(shè)備投入，工藝過程較為復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有注射劑和脂肪乳劑、亞微乳劑的缺點，提供一種以多西他賽為主組分的新的可供靜脈滴注的分散體系，該體系藥物穩(wěn)定，具有器官靶向性；本發(fā)明的制備過程簡單，不需要加熱、不需要乳化設(shè)備；應(yīng)用時不需特殊處理，與普通針劑一樣用5％葡萄糖或0.9％氯化鈉注射液按照治療需要的濃度稀釋后得到透明、均一的液體，該體系中粒子的粒徑在10-220nm之間，且絕大多數(shù)(99％以上)粒子的粒徑小于30nm，并且該稀釋液經(jīng)3000轉(zhuǎn)/分鐘離心10分鐘后，沒有分層或油滴聚集的現(xiàn)象，證明該體系穩(wěn)定性良好。

本發(fā)明的以多西他賽為主組分的新的可供靜脈滴注的分散體系含有主藥多西他賽、油相、表面活性劑、助表面活性劑。

以多西他賽為主組分的新的可供靜脈滴注的分散體系中含主藥多西他賽10～100mg/ml。

本發(fā)明所述油相選自大豆油、茶油、橄欖油、紅花油、亞麻子油、月見草油、葵花子油、花生油、C₈～C₁₈脂肪鏈長度的甘油酯類、丁酸乙酯、月桂酸異丙酯、油酸乙酯、亞油酸乙酯、三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸、薏仁油等中的一種或多種的混合物，其中優(yōu)選大豆油、茶油、C₈～C₁₈脂肪鏈長度的甘油酯類、亞油酸乙酯。當使用兩種油混合作為油相時兩者混合體積比從1∶0.01到1∶100，優(yōu)選1∶0.02到1∶50且包括端點。

本發(fā)明所述表面活性劑為吐溫類、芐澤類中的一種或多種的混合物，其中優(yōu)選吐溫類，從中進一步優(yōu)選有藥用級別的吐溫-80。

本發(fā)明所述助表面活性劑選自乙醇、異丙醇、丙二醇、丙三醇、液態(tài)聚乙二醇中的一種或多種的混合物，其中優(yōu)選無水乙醇、丙三醇。當使用兩種助表面活性劑時兩者的體積比從1∶0.01到1∶100，優(yōu)選優(yōu)選1∶0.02到1∶50且包括端點。

優(yōu)選地，本發(fā)明的以多西他賽為主組分的新的可供靜脈滴注的分散體系中油相與表面活性劑的體積比大于3％小于等于33％。

更優(yōu)選地，本發(fā)明的以多西他賽為主組分的新的可供靜脈滴注的分散體系中油相與表面活性劑的體積比大于6％小于等于25％。

優(yōu)選地，本發(fā)明的以多西他賽為主組分的新的可供靜脈滴注的分散體系中助表面活性劑與表面活性劑的體積比大于等于12.5％小于167％。