[發明專利]2,6－二異丙基苯酚的N,N－二烷基氨基酸酯鹽注射劑

無效

• 申請號: 200710078518.7
• 申請日: 2007-05-28
• 公開（公告）號: CN101313890A
• 公開（公告）日: 2008-12-03
• 發明（設計）人: 李勤耕;黃華;田睿;萬敬員;李代華;王濤;成潘;何亮
• 申請（專利權）人: 重慶醫科大學醫藥研究所
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/223;A61K9/19;A61K9/14;A61P23/00
• 代理公司: 重慶華科專利事務所
• 代理人: 康海燕

技術領域

本發明涉及一類2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽的注射劑。

背景技術

2，6-二異丙基苯酚(丙泊酚，異丙酚)，為短效靜脈全身麻醉藥，起效迅速，無明顯蓄積，蘇醒快而完全，其注射液臨床上用于全身麻醉的誘導和維持，現為醫院常用麻醉劑。但是因其水中溶解度很小而只能以乳劑的形式應用于臨床，然而乳劑具有1、物理穩定性差；2、由于較大的油滴尺寸可能導致栓塞；3、注射引起疼痛；4、在用藥前僅能與少數可注射產品選擇性混合；5、乳劑易于細菌生長；6、引起心臟方面毒副作用等缺點，限制了2，6-二異丙基苯酚的使用。

發明內容

本發明的目的在于提供一種以2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽為主藥制成的注射劑，注射進入體內后可很快水解釋放出2，6-二異丙基苯酚產生麻醉效應，從而改善其水溶性，減少毒副作用，增加其適用范圍。

本發明主藥是2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽(I)為2，6-二異丙基苯酚的前藥，

其中n＝0-7，R＝H，甲基，乙基，D代表含有氮原子的有機基團及與相應酸成的鹽。所述的含氮原子的有機基團的結構式如下：

(R¹，R²＝，CH₃，CH₂CH₂CH₃，CH₂CH₂CH₂CH₃，Ar，CH₂Ar；

相應的酸HB是指鹽酸，磷酸，硫酸，碳酸等可作為藥用的無機酸；或乙酸，乳酸，甲磺酸，丁二酸，枸櫞酸，蘋果酸，酒石酸、馬來酸等可作為藥用的有機酸。

2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽的制備已申請中國專利，公開號為：CN1907954A

其中部分化合物的理化特性見表一：

表一：

2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽類麻醉藥物的注射劑由下述組分組成：

2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽類(以2，6-二異丙基苯酚計)??2～200g

延緩氧化附加劑??????????????????????????????????????1～4g

滲透壓調節劑????????????????????????????????????????10～100g

賦形劑??????????????????????????????????????????????0～200g

注射用水加到????????????????????????????????????????2000ml

所述的2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯或其鹽類(以2，6-二異丙基苯酚計)單劑量規格為1mg～100mg/ml。

所述延緩氧化附加劑為：維生素C及其鹽或其衍生物，包括維生素C鈉、維生素C鈣、維生素C磷酸酯，亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉，半胱氨酸，乙二胺四乙酸二鈉(一鈉)、枸櫞酸、酒石酸、氮氣、二氧化碳及藥劑學上可接受的其它延緩氧化附加劑；

所述滲透壓調節劑包括氯化鈉、葡萄糖、甘油及藥劑學上可接受的其它滲透壓調節劑。

所述賦形劑包括乳糖、甘露醇、甘氨酸及藥劑學上可接受的其它賦形劑。

為使注射劑的pH值與血液接近，可加入pH調節劑，pH范圍控制在3.0～9之間，其中優選的范圍在3.5～7.0之間。所述的pH調節劑選用以下一種或幾種：鹽酸、磷酸、硫酸、碳酸等可作為藥用的無機酸；乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸等可作為藥用的有機酸；2，6-二異丙基苯酚；氫氧化鈉，氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等藥用無機堿；磷酸緩沖液及磷酸鹽緩沖液、醋酸緩沖液及醋酸鹽緩沖液、硼酸緩沖液、硼酸鹽緩沖液及藥劑學上可接受的其它緩沖液。

本發明的制備方法為采用常規的方法進行制備的水針劑、輸液、凍干粉針、無菌粉針和無菌貯備液(或濃縮液)。

具體制備方法為：取2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽類、延緩氧化附加劑、滲透壓調節劑，溶解于適量已通保護性氣體氮氣或二氧化碳的注射用水中，加活性炭，室溫至100℃保持一定時間，加入pH調節劑調節pH值，過濾至澄明，測定含量、pH、色澤等指標合格后，在氮氣或二氧化碳氣流下灌封，100～121℃蒸汽滅菌或其它適宜的滅菌方式。