[發明專利]一種篩選活性組分或物質的方法及依其制得的活性組分

無效

• 申請號: 200710078244.1
• 申請日: 2007-02-26
• 公開（公告）號: CN101070556A
• 公開（公告）日: 2007-11-14
• 發明（設計）人: 周紅;和生琦;董燕;鄭江
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第三軍醫大學
• 主分類號: C12Q1/18
• 分類號: C12Q1/18;C12Q1/25;A61K36/718;A61P31/04
• 代理公司: 重慶志合專利事務所
• 代理人: 胡榮琿

技術領域

本發明涉及一種篩選、分離活性組分或物質的方法及依其所得的活性組分，特別涉及一種結合生物傳感器技術和分離技術，從天然藥物中篩選、分離具有結合PBP2a活性組分或活性物質的方法，以及采用該方法從天然藥物中篩選、分離得到的能與PBP2a發生結合作用的活性組分。

背景技術

國內外研究經驗表明，從來自于天然的先導化合物中很有希望得到治療疑難病癥的新藥，從天然化合物篩選得到的有效單體的命中率比合成化合物高。臨床及實驗研究表明，某些天然藥物制劑可通過各種機制發揮對癥病中病原分子的治療作用，但由于天然藥物組成成分復雜，尤其是受方法學的限制，天然藥物中具有抗病原分子作用的有效物質基礎尚不清楚。

例如耐甲氧西林金葡菌(methicillin?resistant?Staphylococcus?aureus，以下簡稱MRSA)感染已成為全球性問題，其感染率逐年上升，不僅對β-內酰胺類抗生素均耐藥，而且對氨基糖苷類、大環內酯類、四環素類、氟喹諾酮類、磺胺類、利福平均產生不同程度的耐藥，甚至出現了耐萬古霉素金葡菌。

葡萄球菌是引起院內感染最重要的病原菌，根據有無凝固酶可將葡萄球菌分為凝固酶陽性菌(主要為金黃色葡萄球菌，staphylococcus?aureus，SA)和凝固酶陰性菌(coagulase-negative?staphylococcus，CNS)。金黃色葡萄球菌(金葡菌)是臨床上最常見的毒性較強的致病菌之一。20世紀30年代末，磺胺藥物首次用于治療金葡菌感染性疾病，由于細菌耐藥性的產生使其廣泛應用受到限制。20世紀40年代初青霉素問世后，金葡菌引起的感染性疾病曾受到較好的控制，但隨著青霉素的廣泛使用，有些金葡菌產生青霉素酶水解β-內酰胺環，表現為對青霉素的耐藥。因而人們又研究出一種新型的耐青霉素酶的半合成青霉素，即甲氧西林，1959年應用于臨床后曾有效的控制了金葡菌產酶株的感染，但1961年英國Jevons首次發現了MRSA。MRSA與其他葡萄球菌具有相同的毒力和致病力，在美國許多家醫院，臨床分離的金葡菌中MRSA所占的比例逐年攀升，從1975年占2.4％，到1991年占29％，2002年已達50％。尤其是當氟喹諾酮類藥物應用于臨床后，迅速出現的金葡菌耐藥株中MRSA的比例急劇上升。

MRSA感染最大危害在于它是醫院感染的重要病源，院內一旦發生流行，往往迅速傳播，較難控制。隨著時間的推移，這種耐藥菌逐漸從醫院擴散至社區中，1999年，美國發生首例由于社區獲得性MRSA感染所致的死亡事件。目前，MRSA已成為院內外感染的重要致病菌之一。MRSA不再僅從醫院內獲得，社區獲得性MRSA(community-acquired?MRSA，C-MRSA)感染也同樣常見。在美國社區獲得性MRSA感染病例逐年增多，1980～1981年美國底特律市還出現了社區獲得性MRSA感染的爆發，患者中2/3為靜脈藥物使用者，1995年有報道41％的MRSA感染來源于院外。1998～1999年我國9大城市MRSA社區獲得感染患者的檢出率亦達21.84％(19/87)。

2002年6月在美國出現了第一例萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌(vancomycin-resistant?staphylo-coccus?aureus，以下簡稱VRSA)的報道，同年9月再次報道一例，這兩例VRSA均檢出mecA基因與vanA基因，分別決定耐甲氧西林與耐萬古霉素的特性。國內尚未見到萬古霉素中介敏感的金黃色葡萄球菌(vancomycin-intermediate?staphylococcus?aureus，?VISA)或VRSA的報道，但在我國細菌耐藥監測中心調查中，觀察到1994～2000年萬古霉素對MRSA抑菌圈呈縮小趨勢，提示其敏感性較前有所下降，隨著選擇壓力的不斷增大，VISA、VRSA的出現是不可避免的。有入認為，MRSA感染與乙肝、AIDS同為當今世界三大感染性疾病。

MRSA耐藥特點為不均一耐藥性和多重耐藥：MRSA耐藥性的表達分為同質性和異質性兩種。同質性耐藥菌株表現為所有細菌為單一性耐藥的群體，而異質性耐藥菌株則在同一群體中有2個或2個以上耐藥程度不同的業群體，其中僅有極少部分菌株表現出高度耐藥。MRSA除對甲氧西林耐藥外，對其他所有與甲氧西林結構相似的β-內酰胺類抗生素均耐藥，MRSA還可通過改變抗生素作用靶位，產生修飾酶，降低膜通透性，產生大量對氨基苯甲酸等不同機制，對氨基糖苷類、大環丙酯類、四環素類、氟喹諾酮類、磺胺類、利福平均產生不同程度的耐藥。