[發(fā)明專利]3－乙酰氧基－9β,10α－孕甾－5,7－二烯－20－酮的合成方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710070411.8
• 申請(qǐng)日: 2007-08-03
• 公開（公告）號(hào): CN101318982A
• 公開（公告）日: 2008-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陸志仁;王錦理;王建江;張雪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 臺(tái)州市萬福制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07J7/00
• 分類號(hào): C07J7/00
• 代理公司: 杭州中成專利事務(wù)所有限公司
• 代理人: 盛輝地

所屬技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種去氫孕酮的化學(xué)藥物中間體，特別是涉及3-乙酰氧基-9β，10α-孕甾-5，7-二烯-20-酮的合成方法。

背景技術(shù)

化合物3-乙酰氧基-9β，10α-孕甾-5，7-二烯-20-酮是合成去氫孕酮(亦稱地屈孕酮、6-去氫逆孕酮，化學(xué)名稱：9β，10α-孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮)的重要中間體。

荷蘭皇家化學(xué)會(huì)社(1960，79，P771)報(bào)道，荷蘭的蘇威制藥公司生產(chǎn)去氫孕酮產(chǎn)品的原料藥，采用的工藝路線是：利用生產(chǎn)維生素D的副產(chǎn)物——光甾醇經(jīng)沃氏氧化、重排、鋰氨還原、臭氧化、20位絡(luò)合、氧化、脫氫等化學(xué)反應(yīng)得到去氫孕酮產(chǎn)品，總收率約3％，其缺陷是反應(yīng)步驟較長(zhǎng)，收率較低，成本較高，且使用了重鉻酸鈉、純苯、氯仿等有毒有害及乙醚、石油醚等易燃易爆原料，部分原料不易得到，部分反應(yīng)條件苛刻(改造17位的側(cè)鏈用到臭氧，反應(yīng)溫度要求-80℃)。

The?Journal?of?Organic?Chemical(1968，4，4)報(bào)道的，另一條合成路線是：以11α-羥基黃體酮為原料，經(jīng)對(duì)11α羥基的保護(hù)、甾體A環(huán)的開環(huán)及降解、立體化學(xué)選擇性氫化、最后與丁烯酮加成重新合成A環(huán)、再用鉻酸氧化得到9β，10α-黃體酮，再經(jīng)脫氫得到去氫孕酮產(chǎn)品，總收率5％，其缺陷是收率較低，成本較高，價(jià)格較高，部分反應(yīng)條件苛刻(A環(huán)降解用到臭氧，反應(yīng)溫度要求-70℃)。

M.P.Rappoldt?and?P.westerhoff，Rec.Trav.Chim.Pays?Bas，1961，80：43報(bào)道，以3-羥基-孕甾-5，7-二烯-20-酮為原料，經(jīng)光化學(xué)反應(yīng)、沃氏氧化反應(yīng)及重排三步反應(yīng)合成去氫孕酮產(chǎn)品，總收率4.77％。此合成路線反應(yīng)路線較短，采用光化學(xué)反應(yīng)使處于β位的19甲基轉(zhuǎn)換為α位。但光轉(zhuǎn)化率低，使得本步收率只有10.62％；光化學(xué)反應(yīng)所用溶劑為四氫呋喃，后處理時(shí)使用大量乙醚，存在較大的安全隱患，難以形成工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是提供一種原料易得、反應(yīng)條件溫和、收率高、成本低、產(chǎn)品質(zhì)量好、環(huán)境污染少的3-乙酰氧基-9β，10α-孕甾-5，7-二烯-20-酮的合成方法。

本發(fā)明是以3-乙酰氧基-孕甾-5，7-二烯-20-酮為原料，經(jīng)光催化反應(yīng)合成3-乙酰氧基-9β，10α-孕甾-5，7-二烯-20-酮產(chǎn)品，反應(yīng)式如下：

3-乙酰氧基-孕甾-5，7-二烯-20-酮3-乙酰羥基-9β，10α-孕甾-5，7-二烯-20-酮

所述工藝步驟為：

●將原料3-乙酰氧基-孕甾-5，7-二烯-20-酮投入到乙醇溶劑中，所述3-乙酰氧基-孕甾-5，7-二烯-20-酮∶乙醇的重量體積比為：1∶100～200，放入光化學(xué)反應(yīng)器中，選擇光波波長(zhǎng)275～295nm的燈源進(jìn)行紫外光照射3～5小時(shí)，溫度為0～20℃，第一步光解反應(yīng)中將甾體B環(huán)的9、10位鍵打開；

●在上述反應(yīng)液中添加光敏劑蒽，溶液中蒽的量控制在0.01g/L～0.5g/L，流經(jīng)10m²直徑1cm石英立體盤管，在外置光波波長(zhǎng)300～313nm熒光燈的照射器內(nèi)照射，控制流量1000～1500mL/分鐘，照射溫度0～20℃，第二步光解反應(yīng)中將甾體B環(huán)斷開的9、10位鍵閉合，同時(shí)將19角甲基由β鍵轉(zhuǎn)化為α鍵；

●反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液減壓濃縮至干，濃縮物用甲苯處理，過濾掉不溶解的原料，濾液減壓濃縮至近干，加入丙酮進(jìn)行重結(jié)晶，得到目的物3-乙酰羥基-9β，10α-孕甾-5，7-二烯-20-酮。

本發(fā)明的光催化反應(yīng)中，第一步光解反應(yīng)中光波波長(zhǎng)范圍為275～295nm。

第二步光解反應(yīng)中光波波長(zhǎng)范圍為300～313nm；控制溶液流量1000～1500mL/分鐘；

本發(fā)明的溶劑采用乙醇；乙醇∶原料3-乙酰氧基-孕甾-5，7-二烯-20-酮最佳(體積∶重量比)為150∶1。

本發(fā)明的溶液中蒽的最佳量為0.2g/L。

本發(fā)明所述甲苯處理，甲苯∶原料3-乙酰氧基-孕甾-5，7-二烯-20-酮(體積∶重量比)為：10∶1。

本發(fā)明所述加入丙酮進(jìn)行重結(jié)晶，丙酮∶原料3-乙酰氧基-孕甾-5，7-二烯-20-酮(體積∶重量比)為：30∶1

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：

1)、在第二步光催化反應(yīng)過程中添加了光敏劑，使得轉(zhuǎn)化為3-羥基-9β，10α-孕甾-5，7-二烯-20-酮的光轉(zhuǎn)化率由文獻(xiàn)的15％提高到了45％，降低了熱異構(gòu)體的生成，提高了收率，同時(shí)減少了“三廢”的排放量。