[發明專利]可逆轉腫瘤細胞耐藥性的細胞漿靶向給藥系統的應用

無效

• 申請號: 200710069156.5
• 申請日: 2007-05-31
• 公開（公告）號: CN101066462A
• 公開（公告）日: 2007-11-07
• 發明（設計）人: 胡富強;杜永忠;袁弘;游劍
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K47/36;A61P35/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司
• 代理人: 張法高;趙杭麗

技術領域

本發明屬細胞漿靶向給藥系統的應用，涉及一種細胞漿靶向給藥系統在制備分子靶標位于細胞漿并可逆轉腫瘤細胞耐藥性的抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

腫瘤一直是直接威脅人類健康的重大疾病，腫瘤化療由于藥物本身缺乏分子靶向性，因而出現治愈率低、多藥耐藥性、毒副作用巨大等重大治療問題。臨床化療失敗的重要原因之一，是腫瘤細胞對化療藥物產生耐藥性。多數腫瘤病人的死因，與腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的耐藥直接或間接相關。因此，尋找并研究能夠逆轉耐藥腫瘤細胞耐藥性的藥物給藥系統，是腫瘤化療研究與發展的重要策略與方向之一。

研究發現，有多種原因導致了腫瘤多藥耐藥性的產生，并且與P-糖蛋白(P-gp)、谷胱甘肽S轉移酶(GST_-JI)，以及拓撲異構酶(TOPO-II)的表達異常有關。P-糖蛋白(P-gp)主要分布于細胞膜，是依賴ATP酶的藥物輸出泵，也是一種Ca²⁺與Cl^-的通道。P-gp能夠與進入細胞漿的抗腫瘤藥物結合，借助ATP水解釋放出的能量，直接或間接將藥物泵出細胞；或借P-gp本身的通道作用，將藥物從細胞內泵出細胞外，導致腫瘤細胞內藥物濃度降低、細胞毒作用減弱或喪失，進而使腫瘤產生耐藥。

研究顯示，聚合物載體可在一定程度上緩解腫瘤的多藥耐藥性。非離子型表面活性劑聚環氧乙烯-聚苯醚-聚環氧乙烯三聚體(PEO-PPO-PEO)，包裹抗腫瘤藥物后，當聚合物濃度在接近臨界膠團濃度時，可發揮較好的抗腫瘤效果，并體現逆轉多藥耐藥性傾向。聚合物載體可有效減少耐藥細胞的ATP量，卻不會引起敏感細胞的ATP量的變化。耐藥細胞中ATP量的減少，直接減少了被耐藥細胞泵出的腫瘤藥物量，表現為對腫瘤耐藥性的逆轉。又如，聚左旋組氨酸(PolyHis)，通過咪唑基團的“質子海綿體”機制，可實現核內體膜裂解活性。如果所設計的聚合物膠團，能夠在早期的核內體中發生觸發性釋放并內在化，隨后使成熟的核內體膜破裂，則可以使藥物逃逸，并在細胞漿和細胞核(潛在的藥物作用位點)中表現出更高的藥物濃度，這樣的給藥系統將成為有效的克服多藥耐藥性的藥物傳遞模型。因此，帶有聚左旋組氨酸核心的聚合物膠團，也有望成為有效的腫瘤細胞多藥耐藥性的逆轉劑。

紫杉醇、長春堿等抗腫瘤藥物的分子作用靶標位于細胞漿。現有的腫瘤化療技術，基本沿用了藥物的非靶向性給藥模式，主要依靠藥物自身的理化性質，分布到腫瘤組織。通過合適的載體技術，將藥物直接靶向病變組織(器官)、細胞及亞細胞器，是解決癌癥化療治愈率低和毒副作用的重要手段之一。目前，國內外科學家通過納米載體技術，在抗腫瘤藥物的組織(器官)和細胞靶向上取得了一定的進展，但并沒有取得突破性的療效，主要原因是納米載體無法將藥物大量輸送到細胞內的藥物分子作用位點。因此，針對腫瘤細胞內藥物分子作用靶點(亞細胞器)的靶向性納米載體材料技術的研究開發，是突破腫瘤化療瓶頸技術的關鍵。

聚合物膠團(polymeric?micelles，PMs)是近幾年正在發展的一類新型的納米載體，具有增溶、靶向、低毒和長循環的優點。聚合物膠團由兩親性的聚合物在水性環境中自發形成，具有獨特的核-殼結構。其內核可為難溶性藥物提供儲庫，親水性外殼則可進行理化性質修飾。通過包封多肽蛋白類藥物及基因藥物，可達到體內靶向分布、逃避單核巨噬細胞的吞噬、提高生物膜轉運等作用。聚合物膠團自身可通過“增強的透過及滯留效應”(enhanced?permeabilityand?retention?effect)聚集到腫瘤組織。

殼聚糖是一類由氨基葡萄糖組成的陽離子聚合物，具有很好的生物相容性、低毒性和可生物降解性。殼聚糖被廣泛應用于藥物輔料、止血材料、組織工程支架等。盡管以殼聚糖為基本材料所制備的微粒和納米粒，已廣泛應用于藥物載體材料的研究，但由于殼聚糖本身的親水性結構，使它難以被細胞大量攝取，無法實現亞細胞器靶向。

發明內容

本發明的目的是提供一種細胞漿靶向給藥系統在制備逆轉腫瘤細胞耐藥性的分子靶標位于細胞漿的抗腫瘤藥物中的應用。