[發(fā)明專利]一種硝苯地平控釋制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710068880.6
• 申請日: 2007-05-23
• 公開（公告）號: CN101310712A
• 公開（公告）日: 2008-11-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 駱快燕;劉洋;徐偉良;郭殿武
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K31/4422;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/40;A61K47/10;A61P9/12;A61P9/10;A61P9/04
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(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種降壓藥物硝苯地平的控釋制劑及其制備方法。

(二)背景技術(shù)

硝苯地平作為一種鈣拮抗劑，在臨床上常用于治療高血壓、心絞痛、肥厚性心肌病和周 圍血管性疾病等。尤其用它治療高血壓、心絞痛療效卓著。它口服吸收完全，血漿蛋白結(jié)合 率90％，代謝較快，通過阻斷血管平滑肌依賴性鈣通道降低Ca²⁺內(nèi)流，從而起到治療作用。 在諸多的鈣通道阻滯藥中，硝苯地平以其臨床使用研究多、毒副作用小為特點久經(jīng)考驗，被 認(rèn)為是安全有效的藥物。

人體的血壓在24小時呈現(xiàn)節(jié)律性變化：清晨醒后數(shù)小時內(nèi)血壓迅速升至峰值，半夜至 凌晨降至谷值。晨峰現(xiàn)象血壓的兩個重要特征之一。血壓受神經(jīng)體液中的多種因素調(diào)控，交 感神經(jīng)系統(tǒng)活性、腎素、血管緊張素II、醛固酮等水平同樣呈節(jié)律性變化，這些物質(zhì)的活性 在清晨明顯增高是導(dǎo)致血壓晨峰現(xiàn)象的主要原因。與其相一致，多項臨床研究和薈萃分析顯 示，心肌梗死、心肌缺血、猝死、卒中等心腦血管事件均好發(fā)于清晨，即清晨為發(fā)病高峰， 高血壓病人血壓水平的高低、晝夜節(jié)律的消失及血壓變異性的改變均與靶器官的受損密切相 關(guān)。因此選擇有效地控制血壓，并控制24小時血壓異常變化的降壓藥是十分必要的。

認(rèn)識血壓的節(jié)律性變化規(guī)律及其與心腦血管事件的關(guān)系，對臨床上進(jìn)行高血壓的治療具 有重要的指導(dǎo)意義。理想的降壓藥物，除具有良好的順應(yīng)性外，應(yīng)能在24小時內(nèi)平穩(wěn)降壓， 顯著降低患者清晨血壓，使高血壓患者安全度過心腦血管事件高發(fā)時段；能夠恢復(fù)患者“正 常”的血壓模式，降低血壓變異性，有效保護(hù)靶器官功能。這就是高血壓的“時間治療學(xué)”。 “時間治療學(xué)”是一個較新的治療概念。“時間治療學(xué)”針對人體的時間生物學(xué)特點，選擇合 適的藥物制劑及合理的給藥時間或通過特定的給藥技術(shù)，使藥物作用與疾病發(fā)生的節(jié)律相一 致，從而達(dá)到優(yōu)化治療效果、降低藥物不良反應(yīng)的目的。目前國內(nèi)外的科研人員依據(jù)高血壓 的時間治療學(xué)原理正積極進(jìn)行降壓藥物的開發(fā)。

目前硝苯地平有普通片劑和緩釋劑型。對于硝苯地平的普通制劑來說，口服后10分鐘 即可從血中檢出，t_max約30min(舌下含藥5min開始起效)，最大作用在20～30min，作用持 續(xù)約6～8h，應(yīng)1日數(shù)次用藥才能達(dá)到較好降壓效果。而硝苯地平緩釋片作用時間達(dá)14h以 上，減少了服用次數(shù)，但不能針對高血壓的“晨峰現(xiàn)象”控制其延遲釋放。總之，目前的硝 苯地平制劑，很難使高血壓患者避開清晨危險時刻，而凌晨起床服藥又給患者生活帶來了諸 多不便。所以有必要設(shè)計一種硝苯地平控釋制劑，臨睡前(晚上9:00～10:00)服用，次日 凌晨3:00開始并持續(xù)釋放有效劑量藥物，使藥物作用與疾病發(fā)生的節(jié)律一致，使高血壓患者 安全度過心腦血管事件高發(fā)時段。由此，所設(shè)計劑型應(yīng)延遲一段時間釋放，然后持續(xù)釋放來 延緩藥物釋放時間，并增加藥物持續(xù)時間。

(三)發(fā)明內(nèi)容

為解決現(xiàn)有硝苯地平制劑服藥后在體內(nèi)迅速釋放，患者必須凌晨起床服藥來避開“晨峰 現(xiàn)象”，本發(fā)明提供了一種能延遲釋放的硝苯地平控釋制劑及其制備方法，臨睡前(晚上9:00～ 10:00)服用，次日凌晨3:00開始并持續(xù)釋放有效劑量藥物，使藥物作用與疾病發(fā)生的節(jié)律一 致，使高血壓患者安全度過心腦血管事件高發(fā)時段。

本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：

一種硝苯地平控釋制劑，其特征在于所述的控釋制劑由片芯和包裹在片芯外的衣層組成， 所述的片芯含有重量組成為：100份硝苯地平，50～250份凝膠材料羥丙基甲基纖維素 (HPMC)；所述的衣層含有重量組成為：230～460份凝膠材料羥丙基甲基纖維素(HPMC)， 690～920份稀釋劑。

上述的硝苯地平控釋制劑，其特征在于所述的片芯含有重量組成為：硝苯地平100份， 凝膠材料HPMC50～250份，助流劑3.5份，潤濕劑39.75～142份；所述的衣層重量組成為： 凝膠材料HPMC230～460份，稀釋劑690～920份，潤滑劑5.75份，助流劑11.5份，潤濕劑 220.8～699.2份。

上述的硝苯地平控釋制劑，所述的片芯還可加入12.5～125重量份的稀釋劑。

上述的硝苯地平控釋制劑，所述的片芯還可加入37.5～125重量份的滲透劑。

上述的硝苯地平控釋制劑，所述的片芯還可加入12.5～50重量份的崩解劑。