[發明專利]2－噻唑甲醛類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 200710068866.6
• 申請日: 2007-05-17
• 公開（公告）號: CN101050204A
• 公開（公告）日: 2007-10-10
• 發明（設計）人: 李昌龍;樓科俠;徐明東;張達
• 申請（專利權）人: 浙江九洲藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D277/24
• 分類號: C07D277/24
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司
• 代理人: 馮子玲

技術領域

本發明屬于化工技術領域，涉及藥物類產品及其中間體的制備，具體為2-噻唑甲醛類化合物的制備方法。

背景技術

2-噻唑甲醛類化合物可用作合成含有噻唑雜環官能團的化合物，包括農藥類、染料類、醫藥類產品及其中間體。

例如，用作抗病毒藥物的合成(WO-A2-02/096359Merck，WO-A1-2004/037818&WO2006045613Glaxo)，用作治療肥胖癥雜環化合物的制備(WO2006019957?Schering?Corp.)用作抗過敏藥物的合成(WO9011278&JP-A2-04264076?Green?Cross?Corp，WO9714686?AstraPharma)，用作抗生素合成(J?of?Antibiotics?1988?41-1?134-8Pfizer?Inc.)等。

已知2-噻唑甲醛類化合物可由如下方法制備：

(1)由2-二氯甲基噻唑類化合物水解；

(2)由2-甲基噻唑類化合物直接氧化；

(3)由2-氨基噻唑化合物重氮化，再與肟類似物反應；

(4)以2-鹵代噻唑類化合物為原料，制備2-噻唑類化合物鋰鹽，再與DMF反應。

但是以上這些方法都不夠理想，比如第一個方法中的原料需由2-甲基噻唑制備，2-甲基噻唑不易獲得；第二個方法中需要用到高溫、高壓、強酸等苛刻的反應條件，并且三廢污染嚴重；第三個方法雖然原料價廉易得，但收率很低，約10％；第四個方法由于Li-C鍵的強極性，活潑性高，需要在超低溫(-75℃)條件下反應，因此不易工業化。

發明內容

為解決現有技術存在的上述問題，本發明的目的是提供一種反應條件溫和，反應速度快、收率高，操作簡單、易于工業化的制備2-噻唑甲醛類化合物的方法。

本發明提供2-噻唑甲醛類化合物(式I)的制備方法為如下步驟：

式I

(1)用2-溴噻唑官能團衍生物(式II)與鹵代烴格氏試劑RMgBr(式III)進行格氏交換反應，得到雜芳基格氏試劑(式IV)；

式II????RMgBr?式III

(2)將雜芳基格氏試劑(式IV)與酰胺類化合物(式V)反應，得到中間體絡合物(式VI)；

式IV式V

(3)上述絡合物(式VI)經過水解，再經過有機溶劑提取或蒸餾提取得到2-噻唑甲醛類化合物(式I)；

式VI

上述步驟中，

式I、式II、式IV和式VI中的R₁為氫，R₂為氫或乙基；

式V和式VI中的R₃和R₄各自為甲基或哌嗪基；

式III中的R選自C2-8烷基或C5-12雜芳基。

步驟(1)格氏交換反應的反應溶劑為四氫呋喃。

制備中間體絡合物(VI)的反應溶劑為四氫呋喃，或四氫呋喃與甲苯按體積比為1～5∶5～1之間的任意比例的混合物。

步驟(3)水解絡合物(式VI)所選用的水解劑為飽和氯化銨水溶液；提取用的有機溶劑為甲苯。

以上發明方案進一步敘述如下：

以2-溴噻唑類化合物(式II)為起始原料，通過與烷烴基或芳香烴格氏試劑(式III)發生反應，

式II????RMgBr?式III

從而得到難于直接制備的2-溴噻唑類雜芳香格氏試劑(式IV)

式IV

其中反應介質溶劑可以為醚類溶劑，也可以采用甲苯與醚類溶劑的混合溶劑，優選乙醚，四氫呋喃；烷烴基或芳香烴格氏劑(式III)優選溴乙烷，溴丙烷；其中反應溫度可以為-40～80℃，優選-10～10℃。

試驗結果表明這樣得到的2-溴噻唑類雜芳香格氏試劑(式IV)純度高，反應進行速度快，反應條件也相對溫和，易于制備。其中得到的2-溴噻唑類雜芳香格氏試劑(式IV)可以不做后處理，直接以其反應溶劑的溶液形式進行下步投料。

以上述方法的得到的2-溴噻唑類雜芳香格氏試劑(式IV)為原料與甲酰胺類化合物(式V)

式V

進行反應，得到一個絡合物(式VI)

式VI

的反應溶劑的溶液。其中反應介質溶劑可以為醚類溶劑，也可以采用甲苯與醚類溶劑的混合溶劑；單一溶劑優選乙醚，四氫呋喃；混合溶劑優選四氫呋喃和甲苯以1∶5到5∶1的比例的混合溶劑。反應原料甲酰胺類化合物(式V)優選N，N二甲基甲酰胺和N-甲酰基哌嗪。其中反應溫度可以為-40～80℃，優選-10～10℃。