[發明專利]抗癌環己二胺金屬配合物

無效

• 申請號: 200710059392.9
• 申請日: 2007-08-31
• 公開（公告）號: CN101130556A
• 公開（公告）日: 2008-02-27
• 發明（設計）人: 請求不公布姓名
• 申請（專利權）人: 高健;劉亞光;周亞清
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一、技術領域

本發明涉及一類環己二胺衍生物的金屬配合物，其制備方法和這些配合物的作為治療哺乳動物腫瘤和癌癥藥物的應用。

二、技術背景

環己二胺與金屬鉑(II/IV)所形成配合物的抗癌活性是眾所周知的，臨床使用的奧沙利鉑(oxaliplatin)是環己二胺與金屬鉑形成配合物的一例^[1]。然而，環己二胺與其他金屬離子形成的配合物，環己二胺的衍生物的金屬配合物，以及它們的生物分子鏈接物的抗癌活性卻是鮮為人知的。

雖然奧沙利鉑是目前最為廣泛使用的一種抗癌藥物，但它對人體具有明顯的毒副作用，例如惡心，嘔吐，腎毒和神經毒性等等。因此，急待開發一類新的高選擇性的抗癌藥物。基于環己二胺的鉑配合物的改進也曾有報道。例如：用丙二酸衍生物取代奧沙利鉑分子中的離去基團草酸根離子，并將丙二酸與生物分子鏈接以期提高藥物分子對癌細胞的選擇性^[2]，但效果并不理想。

本發明人的最新研究表明，環己二胺的其它金屬離子配合物，環己二胺衍生物的金屬配合物，以及它們的生物分子鏈接物具有選擇性的抑制癌細胞生長活性。合成和篩選這些藥物分子是獲得低毒副作用的藥物分子，實現對癌癥的有效治療的一條重要途徑。

參考文獻：

[1]J.Graham，et?al.Nature?Review，Drug?Discovery，2004，3.11

[2]Qing?Zhi?Gao，et?al.U.S.Patent?No.7，208，611?B2.4/2007

三、發明內容

本發明的目的在于提供一類新型的環己二胺金屬配合物，這些化合物具有選擇性的抗癌活性和低毒副作用。其結構可用通式I表示：

這一類化合物的特征是以環己二胺為母體，對其實施取代基衍生化和與生物分子的鏈接，然后與金屬離子配位.這里所指的衍生化包括各種有機官能團的取代，這里所指的鏈接指的是二胺衍生物與生物分子通過化學鍵的鏈接。

式(I)中的取代的或非取代的手性環己二胺包括它的所有可能的立體異構體，這些立體異構體可以具有trans(1R，2R，trans(1S，2S)或者cis(1R，2S)構型；或者是由以上兩個立體異構體組成的混合物。

式(I)中的R₁和R₂獨立地選自任何一個有意義的有機基團，包括羧基，醛基，酮基，羥基，胺基，巰基，鹵素，取代及未取代的烷基，取代及未取代的環烷基，取代及未取代的烯基，取代及未取代的炔基，取代及未取代的芳香族化合物和取代及未取代的雜環化合物，或者氫原子。

式(I)中的A₁和A₂指的是環己二胺氮原子上的取代基團，它們可獨立地選自，但并不局限于以下所列的基團：取代及未取代的烷基，取代及未取代的環烷基，取代及未取代的烯基，取代及未取代的炔基，取代及未取代的芳香族化合物和取代及未取代的雜環化合物，但不同時為氫原子。

式(I)中的M可以是任何一個過渡系、貴金屬和稀土金屬離子以及這些金屬離子的放射性同位素。例如Zn(II)，Fe(II)/Fe(III)，Pt(II)/(IV)，Pd(II)，Au(II)和Ag(I)等。當M所代表的金屬離子是四配位金屬離子時，通式(I)中的C₁，C₂及B₁，B₂可以是空位。

式(I)中B1，B2，C1和C2獨立地代表任何一個可與金屬離子配位的離子、小分子或生物分子，或代表一個空位；作為具體化實例，B1，B2，C1和C2可以是鹵離子，硝酸根，氫氧根、水分子、硫酸根、磷酸根、銨基(胺)、羧酸根、咪唑、核堿基等，并且B1和B2能夠一起來表示一個取代的或未取代的配體或藥物分子.例如水楊酸，丙二酸，草酸，但當金屬離子是Pt(II)時，不為草酸；可選擇的藥物分子包含四環素和強力霉素等小分子藥物。

作為具體化實例，通式(I)所提供的某些四配位和六配位化合物可分別用結構式(II)和(III)表示：

當A₁和A₂參與與金屬離子配位時，通式(I)所提供的某些化合物可用通式(IV)和(V)表示：

(IV)????????(V)