[發明專利]一種用于形成超分子水凝膠的水性凝膠劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200710052769.8
• 申請日: 2007-07-17
• 公開（公告）號: CN101121676A
• 公開（公告）日: 2008-02-13
• 發明（設計）人: 楊亞江;付新建;王寧霞
• 申請（專利權）人: 華中科技大學
• 主分類號: C07C237/06
• 分類號: C07C237/06;A61K47/16
• 代理公司: 華中科技大學專利中心
• 代理人: 紀元;曹葆青

技術領域

本發明涉及一種水性凝膠劑及其制備方法，特別涉及到一種能使不同pH值的緩沖溶液形成超分子水凝膠的水性凝膠劑及其制備方法。

背景技術

近年來，由小分子有機凝膠劑(gelator)在有機溶劑中形成的超分子有機凝膠(Supramolecular?organogel)受到廣泛關注。超分子凝膠是超分子化學的研究結果，其形成機理是由小分子有機凝膠劑在水和有機溶劑中在加熱溶解，再冷卻至室溫的過程中，通過凝膠劑分子間氫鍵、π-π鍵、范德華力等非共價鍵相互作用自發地聚集、組裝成有序的纖維狀超分子結構，這些纖維束能進一步形成纏結的三維網絡結構，水和有機溶劑分子以毛細作用被固定在超分子三維網絡體系中，形成半固體的凝膠態。其中，在水(或水溶液)中通過凝膠劑作用形成的凝膠，稱為超分子水凝膠(Supramolecular?hydrogel)，是一種熱可逆物理凝膠。超分子水凝膠不同于傳統的聚合物水凝膠(Polymer?hydrogel)。后者是以化學鍵形成的交聯體系的溶漲體，加熱不溶不熔。超分子水凝膠與聚合物水凝膠相比具有對外界響應迅速和熱可逆的優點，在作為制備納米材料的模板、藥物載體、分子識別等領域具有良好的應用前景。關于超分子凝膠，已在本發明人的另一專利中詳細描述(中國專利：ZL03128278.4)

形成超分子水凝膠的凝膠劑稱為水性凝膠劑(hydrogelator)，這類化合物在室溫下通常不溶于水，而在熱態下溶入水中，在冷卻過程中，水性凝膠劑分子自組裝形成超分子聚集體，并使水形成凝膠態。因此，水性凝膠劑分子在水中的自組裝本質上是凝膠劑從水中析出或結晶的過程(即形成超分子聚集體)。由此可知，超分子聚集體的形成和解締時的溫度即為凝膠的相轉變溫度。氨基酸類衍生物凝膠劑不僅具有這種“水性”，而且具有低毒、生物相容性和可生物降解的優點。

Hanabusa等合成了纈氨酸、異亮氨酸、賴氨酸的吡啶或咪唑鹽類凝膠劑，能使水溶液凝膠化(Tetrahedron?Letters，2005，46，2741-2745)。van?Esch等利用N，N’-二苯甲酰-L-胱氨酸(DBC)作為水性凝膠劑，研究了含8-氨基喹啉和2-羥基喹啉模型藥物的超分子水凝膠，并研究了藥物的釋放行為(Journal?of?Control.Release，2004，97，241-248)。Motulsky等利用丙氨酸衍生物能在植物油及水中形成凝膠的特性，并將其注入老鼠的皮下原位形成凝膠，研究了這種超分子水凝膠的生物降解性和生物相容性(Biomaterial.，2005，26，6242-6253)。另外，還有利用表面活性劑，如兩性型、流星錘型(bola?amphiphiles)及雙子型(gemini)表面活性劑作為水性凝膠劑制備超分子水凝膠。這些已報道的水性凝膠劑雖然能使水發生凝膠化，但未見能使不同pH值的緩沖溶液凝膠化的報道。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的水性凝膠劑不能使不同pH值的緩沖溶液凝膠化的缺點，提供一種能使不同pH值的緩沖溶液形成超分子水凝膠的水性凝膠劑及其制備方法。

本發明合成這種水性凝膠劑的分子設計上的考慮是分子結構上應具有羰基和長鏈烷基，這是因為氫鍵和疏水相互作用是凝膠劑自組裝的驅動力。其次，分子結構上應具有鹽的結構，如吡啶鹽和四乙基銨鹽，這是為了提高凝膠劑在水中的溶解性。起始原料為L-苯丙氨酸，先在分子結構中引入長鏈烷基，然后成鹽。

本發明的一種用于形成超分子水凝膠的水性凝膠劑，該水性凝膠劑是化合物：3-{[(2S)-2-(十八酰胺基)-3-苯丙基]酰胺基}丁酸四乙基胺鹽(簡記為L-Phe-Bu)，結構式為：

式中，R為-C₁₈H₃₇或-C₁₆H₃₃。

上述化合物的反應合成路線是：

上述化合物的具體合成步驟如下：

①將質量比為1∶1∶0.5∶0.9氨基保護的L-苯丙氨酸(BOC-L-苯丙氨酸)、十八胺或十六胺、4-二甲基吡啶(DMAP)和二環己基碳二亞胺(DCC)溶于氯仿中，混合物與氯仿的質量比為1∶6，在冰浴下反應1～2h，在室溫下反應46～50h；將溶液過濾，濾液分別經稀鹽酸、飽和碳酸鈉溶液和去離子水洗滌，用無水氯化鈣干燥有機相，蒸出氯仿，固體產物用乙醚洗滌、過濾、干燥，產物簡記為BOC-18-L-Phe或BOC-16-L-Phe；