[發明專利]土霉素注射液組合物

無效

• 申請號: 200710050799.5
• 申請日: 2007-12-14
• 公開（公告）號: CN101185635A
• 公開（公告）日: 2008-05-28
• 發明（設計）人: 楊光友;陶勇;尹明;蔣勇;吳剛
• 申請（專利權）人: 四川喜亞動物藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/65;A61P31/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種獸用注射用制劑，尤其是一種含有30％土霉素的注射液組合物。

技術背景

現有技術中的土霉素注射液組合物在低溫下有較高的粘稠度，從而使注射變得比較困難，在高溫下顯示出較差的穩定性并使活性成分受到破壞，而且由于受含水溶液溶解度的局限，制備含有土霉素藥物組合物存在一些問題，包括影響組合物的穩定性、影響胃腸給藥的方便性、對動物肌體的刺激性等。為了克服這些缺陷，人們進行了廣泛的研究來選擇適當的絡合劑和更佳的共溶劑，在本領域的一篇綜述中曾描述過在制劑中加鈣和鎂作為絡合劑進行調節并且通過調節各種共溶劑系統，這種溶劑系統已在穩定性和載運上有了一定地改善，但高濃度負荷和殘余作用保留方面仍需要改良。達到獸醫治療目的且有害作用最小影響下運送較高的有效劑量是特別有益的，而在目前現有技術稱作長效的土霉素制劑一般是100mg/ml和200mg/ml的土霉素并以20mg/kg體重的量給藥，其活性是通過測定最多到第四天左右的可測定的土霉素的殘余血液含量得到的。另有用甘油縮甲醛為主的制劑，CN1156963A利用甘油縮甲醛、聚乙二醇、鎂化合物等獲得一種30％的氧四環素的組合物，這種組合物中包括300mg/kg的土霉素，顯示出好的低溫穩定性，但是在高溫下顯示出較差的穩定性。在Journal?of?the?American?Pharmaceutical?Association，1957，Vol?XLVI，第587-591頁中研究了土霉素在非水溶劑中的溶解度，該方案仍存在穩定性差的不足，而在US-A-4386083中描述了把甘油縮甲醛和醋酸鈣和氧化鎂結合使用，但是而US-A-4772460嘗試使用了N-甲基吡咯烷酮和一種可溶的鎂化合物。US-A-5075295為獲得最大到30％的土霉素描述了一種組合物，它包括聚乙二醇-400和氧化鎂，但所給出的實施例只顯示了達到25％的土霉素的可能性并且就申請人所知當前商業上并不能得到大于20％的產品，并且這種產品同樣在高溫下的穩定性較差。而且由于目前土霉素注射液中土霉素的含量較低，因而其藥效作用時間也相對較短，動物一旦感染病后則需要多次進行注射，這樣就容易使動物的注射部位發生疼痛、腫脹，嚴重地甚至導致注射部位肌肉壞死，進而有可能造成動物死亡，也就為養殖戶造成無法換回的損失。

發明內容

為了解決目前土霉素注射液存在的問題，本發明提供一種土霉素注射液組合物，該土霉素注射液組合物不僅具有更長作用效果，而且在高溫下穩定性極強，對動物的有害影響也較小。

本發明是通過這樣的方式來實現的：將含有活性成分的一種土霉素游離堿(或其與生理上可接受酸的鹽)與基本上等摩爾的鎂化合物進行絡合，并將該絡合物溶于水溶性溶劑系統，該溶劑系統成份中含有：

2-吡咯烷酮????????????????????????30-50％

甘油縮甲醛????????????????????????5-20％

丙二醇????????????????????????????5-20％

該土霉素注射液組合物中可含有抗氧化劑和調節劑，調節劑以提供大約8.0到9.0的pH值范圍，更優選為8.5到9.0之間，該土霉素注射液組合物中還包括一種鎂的化合物。優選的土霉素注射液組合物包括20％到35％W/V的土霉素堿及其鹽酸鹽與等摩爾的鎂的化合物優選氧化鎂絡合，溶于含有1％到15％W/V量的聚乙二醇和10％到50％W/V量的甘油縮甲醛的溶劑系統。該土霉素注射液組合物最優方案為包括30％W/V的土霉素、40％的2-吡咯烷酮、5％W/V的甘油縮甲醛、5％W/V的丙二醇與一種含鎂化合物的絡合劑或穩定劑、抗氧化劑和補償平衡的水。在該土霉素注射液組合物中含鎂化合物的適當含量是2.7％W/V，并且可使用0.3％W/V量的甲醛合次硫酸鈉作為抗氧化劑，0.1％-0.5％W/V的單乙醇胺作為調節劑將液體的pH值調至8.5-9.0。這樣根據本發明即可提供了一種能夠以15mg到40mg按體重使用的土霉素注射液組合物制劑，在該土霉素注射液組合物1000ml中它是由下列成份及量組成的：

土霉素堿??????????????????????????????300g

氧化鎂????????????????????????????????27g

甲醛合次硫酸鈉????????????????????????3g

2-吡咯烷酮????????????????????????????400ml