[發明專利]一種抗腫瘤的腺病毒制劑

無效

• 申請號: 200710044096.1
• 申請日: 2007-07-20
• 公開（公告）號: CN101348512A
• 公開（公告）日: 2009-01-21
• 發明（設計）人: 韓志強
• 申請（專利權）人: 鄭州威瑞生物技術有限公司
• 主分類號: C07H21/04
• 分類號: C07H21/04;C12N15/861;A61K48/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 徐迅

技術領域

本發明屬于生物技術和醫學領域；更特別的，本發明涉及一種新的可用于 腫瘤治療的制劑。

背景技術

惡性腫瘤是一類嚴重危害人類健康的重大疾病，目前藥物治療的主要障礙 是缺少腫瘤治療的特異靶標和有效的體內藥物載體，即很多抗腫瘤藥物在殺死 腫瘤細胞的同時也殃及正常細胞；有些特異的生物大分子抗腫瘤制劑，譬如反 義核酸和siRNA等缺乏有效的體內釋放載體。因此，發展生物大分子抗腫瘤藥 物，最關鍵的是發現腫瘤特異的靶標和發展有效的藥物載體。

胰十二指腸同源盒基因-1(Pancreas?duodenum?homeobox-1，PDX-1)是一 種轉錄因子，對胚胎時期的胰腺發育和維持正常β細胞功能起著至關重要的作 用。既往的研究認為，除胰島β細胞、δ細胞和散在的十二指腸外分泌細胞外， 機體其它組織均無PDX-1表達。然而，最近的研究發現，人體的多種腫瘤組織， 如胰腺癌、乳腺癌、結腸癌、前列腺癌和腎癌中也出現有PDX-1的表達。然而， PDX-1在人腫瘤細胞中表達的確切機制和實際性意義尚不清楚。

RNA干擾(RNAi)是近年來發展起來的一項新的有效的基因阻斷技術，不僅 是研究基因功能和疾病機制的有效手段，同時具有臨床治療和發展基因特異的 siRNA藥物的廣闊前景。目前化學合成的siRNA或質粒胞內釋放多采用陽離子 脂質體轉染的方法，用陽離子脂質體在體外轉染是成功的，而在生物體內卻由 于其轉導效率低及與劑量相關的毒副作用限制了它的體內應用。病毒被認為是 體內外較非病毒載體高效的轉基因載體，然而，大多數病毒在用于體內轉染時 存在安全性的問題。

現有技術中，對于PDX-1在腫瘤發生和發展中的作用仍然是未知的，因此， 本領域需要進一步研究PDX-1參與腫瘤發生與發展的機制，并且需要開發出新 的針對腫瘤靶標的有效藥物，從而為腫瘤的治療提供新的途徑。

發明內容

本發明的目的在于提供一種抗腫瘤的腺病毒制劑。

在本發明的第一方面，提供一種可抑制PDX-1表達的構建物，所述的構建物 具有以下式I結構：

Seq_正向-X-Seq_反向????式I，

式I中，Seq_正向為可與PDX-1基因上任一區域基本互補且與PDX-1基因以外 的人基因均不互補的核苷酸序列，Seq_反向為與Seq_正向基本互補的核苷 酸序列，或者，

Seq_反向為可與PDX-1基因上任一區域基本互補且與PDX-1基因以外 的人基因均不互補的核苷酸序列，Seq_正向為與Seq_反向基本互補的核苷 酸序列，

X為位于Seq_正向和Seq_反向之間的間隔序列，并且所述間隔序列與Seq _正向和Seq_反向不互補，

式I所示的結構在轉入細胞后，形成式II所示的二級結構：

　　　　式II，

式II中，Seq_正向、Seq_反向和X的定義如上述，

||表示在Seq_正向和Seq_反向之間形成的氫鍵。

在另一優選例中，Seq_正向具有14-30個核苷酸；Seq_反向具有14-30個核苷酸；更 優選的，Seq_正向具有16-25個核苷酸；Seq_反向具有16-25個核苷酸；進一步優選的， Seq_正向具有18-22個核苷酸；Seq_反向具有18-22個核苷酸。

在另一優選例中，X具有4-20個核苷酸，優選的具有5-15個核苷酸，更優選 的具有6-9個核苷酸。

在另一優選例中，所述的Seq_正向或Seq_反向選自下組：

(a)具有SEQ?ID?No：3所示的核苷酸序列或其互補序列；

(b)具有SEQ?ID?No：4所示的核苷酸序列或其互補序列；

(c)具有SEQ?ID?No：5所示的核苷酸序列或其互補序列；或