[發明專利]一種防治阿爾茨海默病或衰老的藥物組合物

無效

• 申請號: 200710042294.4
• 申請日: 2007-06-20
• 公開（公告）號: CN101317849A
• 公開（公告）日: 2008-12-10
• 發明（設計）人: 鐘春玖;顧建新
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬中山醫院
• 主分類號: A61K31/675
• 分類號: A61K31/675;A61P25/28;A61P39/06;A61K31/122;A61K31/4738
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬醫藥技術領域，涉及一種預防和治療阿爾茨海默病或衰老的藥物組合物及其制備方法。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer’s?disease，AD)是一種慢性的、與年齡相關的大腦變性性疾病，以學習、記憶等大腦認知功能損害為主要表現。隨著人口老齡化進程的加速，AD的發病率和患病率有逐年升高的趨勢，已給患者、家庭和社會帶來沉重的精神和經濟負擔。具報道，在歐美國家，60歲以上老年人4％-12％發生癡呆，其中半數以上為AD。新近的調查結果顯示，我國癡呆發病率與歐美國家接近，癡呆的老年患者已經超過500萬例，其中AD占到2/3之多。

目前，AD的確切發病機理尚不清楚、也缺乏有效的預防和治療措施。近年來對AD發病機理的研究多集中在氧化應激方面，因為氧化應激是機體老化過程中主要的生物學機制之一，自由基在AD發生發展中的起著重要作用，而線粒體是細胞內自由基產生的主要來源。而AD特征性病理變化之一的老年斑主要成分是β淀粉樣蛋白(β-amyloid，A?β)，越來越多的研究表明，由Aβ介導的線粒體氧化損傷在AD發生發展中的起著至關重要的作用。

吡咯喹啉醌(pyrroloquinoline?quinone，PQQ)是小分子化合物，最早是從微生物中發現。有研究發現，高等真核生物體內也有PQQ存在。PQQ是細菌中多種重要酶類的輔基，并能影響呼吸鏈功能與體內自由基水平。研究顯示，PQQ缺乏的小鼠生長緩慢，生殖能力差，并容易產生關節炎癥，因此認為，PQQ可能是體內必需的維生素之一。目前認為，PQQ的主要生理功能有抗氧化、改善線粒體呼吸鏈功能(主要是脫氫酶復合體III)、促神經生長作用等。

苯磷硫胺是硫胺素(維生素B1)脂溶性衍生物，其吸收、提高α-酮戊二酸脫氫酶和轉酮醇酶等活性的生理作用優于硫胺素數十倍，具有顯著抗氧化、改善線粒體呼吸鏈功能(主要是脫氫酶復合體I)及核酸合成功能等。

輔酶Q10是生物體內廣泛存在的脂溶性醌類化合物，在人體呼吸鏈中質子移位及電子傳遞中起重要作用，能作為細胞代謝和細胞呼吸激活劑，還是重要的抗氧化劑和非特異性免疫增強劑，具有促進氧化磷酸化反應，保護生物膜結構完整性，能激活人體細胞和細胞能量的營養，具有提高人體免疫力、增強抗氧化、延緩衰老和增強人體活力的作用。

研制有效的防治阿爾茨海默病或衰老的藥物已是本領域研究者的關注熱點。

發明內容

本發明的目的是提供一種防治阿爾茨海默病或衰老的藥物組合物。涉及含吡咯喹啉醌(pyrroloquinoline?quinone，PQQ)、苯磷硫胺和/或輔酶Q10的藥物組合物及其制備方法和防、治阿爾茨海默病或衰老藥物中的用途。

本發明藥物組合物由吡咯喹啉醌和苯磷硫胺和/或輔酶Q10組成。

所述的PQQ，其分子式：C14H6N2O8；分子量約為330。經動物實驗表明，其具有改善野生型和AD老年小鼠的線粒體功能、清除體內自由基、拮抗氧化損傷的功能，從而能顯著改善小鼠的認知功能、延長平均期望壽命。

所述的藥物組合物中各組分的重量配比是(每日計量)：

吡咯喹啉醌0.1～1000毫克，苯磷硫胺1～1000毫克，輔酶Q10?1～1000毫克。

所述的吡咯喹啉醌按常規方法制成片劑、粉劑、噴霧劑、水針劑、粉針劑、直腸栓劑或皮膚貼劑(透皮給藥)。

所述的苯磷硫胺或輔酶Q10可選用其不同制劑。

本發明藥物進行了動物實驗，連續或分不同時間段給藥達6個月，每日給藥劑量1毫克至1000毫克，其中，采用吡咯喹啉醌加苯磷硫胺：或加苯磷硫胺和輔酶Q10，其中，吡咯喹啉醌劑量為每日0.1毫克至1000毫克，苯磷硫胺和/或輔酶Q10每日劑量分別為1毫克至1000毫克。

本發明觀測了轉基因阿爾茨海默病小鼠和野生型老年小鼠治療組與對照組的認知功能、平均期望壽命、體重及海馬神經發生功能、腦內tau蛋白異常磷酸化、Aβ淀粉樣蛋白分泌和沉積、神經纖維纏結、丙二醛等指標變化情況。結果表明，與對照組相比，吡咯喹啉醌和苯磷硫胺或/和輔酶Q10具有顯著的改善老年野生型小鼠、AD模型小鼠的認知功能、延長平均期望壽命、增強海馬神經發生功能、減少tau蛋白異常磷酸化和Aβ淀粉樣蛋白分泌與沉積等AD特征性病理變化等作用，同時所述藥物還能有效降低腦組織丙二醛含量、增加NADPH/NADP⁺的比例，顯示其顯著的抗氧化損傷作用。以上作用均證明所述藥物組合物具有預防和治療AD與衰老的作用。