[發明專利]季胺鹽改性的殼聚糖載藥納米粒子的制備方法

無效

• 申請號: 200710041716.6
• 申請日: 2007-06-07
• 公開（公告）號: CN101085358A
• 公開（公告）日: 2007-12-12
• 發明（設計）人: 萬錒俊;孫燕;鄭一寧;陳宇鵬
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;A61K47/48;C08B37/08
• 代理公司: 上海交達專利事務所
• 代理人: 王錫麟;王桂忠

1.一種季胺鹽改性的殼聚糖載藥納米粒子的制備方法，其特征在于，具體包括如下步驟：

步驟一，首先是在保護2位氨基的條件下，在殼聚糖的6位羥基上引入季胺基團，完成對殼聚糖上的C₆-OH基團進行季胺化改性，得到單季胺鹽改性殼聚糖或雙季胺鹽改性殼聚糖；

步驟二，接著是在三聚磷酸鈉存在下，且控制使季胺鹽改性殼聚糖/TPP＝6/1～3/1，室溫包藥2小時，完成制備載藥納米粒子。

2.如權利要求1所述的季胺鹽改性的殼聚糖載藥納米粒子的制備方法，其特征是，步驟一中，所述的對殼聚糖上的C₆-OH基團進行季胺化改性，具體通過以下兩種方法中任一種進行：

其方法(1)：在酸性環境中乙醇做溶劑的條件下，苯甲醛同殼聚糖上的NH₂基團進行唏呋堿反應，然后用2，3-環氧丙基三甲基氯化銨與其C₆-OH基團進行季胺化改性，最后用濃鹽酸乙醇溶液恢復C₂-NH₂；

或其方法(2)：采用苯甲醛同NH₂基團進行唏呋堿反應，然后對C₆-OH基團進行羧甲基化，依次與硫酸二甲酯，3-二甲基丙胺以及2，3-環氧丙基三甲基氯化銨反應，最后得到在C₆-OH基團上引入兩個季胺鹽的殼聚糖改性產物。

3.如權利要求2所述的季胺鹽改性的殼聚糖載藥納米粒子的制備方法，其特征是，所述的方法(1)，具體是：

1)將殼聚糖溶于醋酸溶液中，加入一定體積的乙醇，攪拌下30分鐘內逐漸滴加苯甲醛，繼續攪拌1h后烘箱中放置20h，加稀NaOH調至中性，析出沉淀，甲醇洗滌沉淀，得淺黃色固體N-苯亞甲基殼聚糖；

2)N-苯亞甲基殼聚糖在異丙醇中與2，3-環氧丙基三甲基氯化銨70℃水浴反應16h，依次用甲醇、丙酮洗滌沉淀得乳白色固體N-苯亞甲基殼聚糖-O-環氧丙基三甲基氯化銨殼聚糖；

3)N-苯亞甲基殼聚糖-O-環氧丙基三甲基氯化銨殼聚糖溶于鹽酸乙醇溶液，室溫攪拌24h，膠狀物加水溶解，再用丙酮沉淀，固體于80℃烘箱中烘干，得淺黃色固體O-環氧丙基三甲基氯化銨殼聚糖。

4.如權利要求3所述的季胺鹽改性的殼聚糖載藥納米粒子的制備方法，其特征是，所述的烘箱，其溫度設置為55℃～60℃之間。

5.如權利要求2所述的季胺鹽改性的殼聚糖載藥納米粒子的制備方法，其特征是，所述的方法(2)，具體步驟如下：

1)N-苯亞甲基殼聚糖溶于一定體積的異丙醇中，NaOH分五次加入，室溫下磁力攪拌30min，然后將氯乙酸間隔1分鐘，分五次加入到溶液中，溫度升到60℃后繼續攪拌3h；過濾甲醇洗滌沉淀，60℃恒溫烘箱中烘干得N-苯亞甲基-O-羧甲基殼聚糖；

2)N-苯亞甲基-O-羧甲基殼聚糖在二甲亞砜溶劑中與硫酸二甲酯，45℃下加熱反應24h，反應完畢后，用鹽酸甲醇溶液分離，并真空烘干得N-苯亞甲基-O-羧甲基甲酯殼聚糖；

3)將N-苯亞甲基-O-羧甲基甲酯殼聚糖和3-二甲基丙胺甲醇做溶劑的條件下，0℃下反應4小時，升溫至25℃下反應24h，用丙酮沉淀，真空烘干得N-苯亞甲基-O-N，N-二甲基丙胺氨基甲酰殼聚糖；

4)將N-苯亞甲基-O-N，N-二甲基丙胺氨基甲酰殼聚糖和2，3-環氧丙基三甲基氯化銨，室溫堿性環境中反應4h，再恒溫25℃反應24h，最后用甲醇沉淀，置于真空烘箱中60℃烘干，得到C₆-OH上帶兩個季胺鹽的改性殼聚糖N-苯亞甲基-O-雙季胺鹽殼聚糖；

5)將N-苯亞甲基-O-雙季胺鹽殼聚糖溶于鹽酸乙醇溶液，室溫攪拌24h，膠狀物加水溶解，再用丙酮沉淀，固體于80℃烘箱中烘干，得白色固狀物即O-雙季胺鹽殼聚糖。