[發明專利]南蛇藤素的堿金屬鹽化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 200710041518.X
• 申請日: 2007-05-31
• 公開（公告）號: CN101054401A
• 公開（公告）日: 2007-10-17
• 發明（設計）人: 曾佳烽;潘俊芳;李寶瑩;朱勤
• 申請（專利權）人: 上海華拓醫藥科技發展股份有限公司
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00
• 代理公司: 上海開祺知識產權代理有限公司
• 代理人: 費開逵

技術領域

本發明涉及南蛇藤素堿金屬鹽化合物及其制備方法。

背景技術

南蛇藤素(Celastrol)，又名雷公藤紅素，是存在于衛矛科植物雷公藤、南蛇藤等中的抗癌活性成分。文獻1：Pristimerin.Spectroscopic?properties?ofthe?dienone-phenol-type?rearrangement?products?and?other?derivatives[KojiNakanishi，Yoshikazu?Takahashi，et?al.J.Org.Chem.，1965(30)，1729]中提到，早于1960年，即已發現該類化合物具有抗腫瘤活性，最近的文獻2：Celastrol，a?Triterpene?Extracted?from?the?Chinese?Thunder?of?God?Vine?Is?aPotent?Proteasome?Inhibitor?and?Suppresses?Human?Prostate?Cancer?Growthin?Nude?Mice?[Huanjie?Yang，Di?Chen，et?al.Cancer?Research，2006(66)，4758]證實：南蛇藤素通過抑制蛋白酶體活性進而誘發癌細胞凋亡，是有效的蛋白酶體抑制劑，南蛇藤素顯著抑制了裸鼠身上前列腺癌的增生。因此，在癌癥的預防和治療方面，南蛇藤素是具有巨大開發潛力的天然蛋白酶體抑制劑。

文獻1的研究表明南蛇藤素分子結構中的α-羥基甲基醌結構對酸很敏感，經酸處理可發生包括開環、重排等多種變化，提示經口服給藥時，酸性的胃酸會破壞部分南蛇藤素，致使藥效降低。因此注射給藥是一個合適的方法，正如文獻2的腹腔注射用藥方法，驗證了南蛇藤素的抗腫瘤功效，同時未見明顯的毒副作用。

南蛇藤素的分子結構屬于三萜類，為脂溶性成分，在水中不能溶解，難以制備以水為溶劑的注射劑。文獻2采用以下的組合作為溶劑：10％二甲基亞砜，70％Cremophor和乙醇3∶1的混合物，20％磷酸鹽緩沖液。該溶劑不能用于人體，僅能用于動物研究之中。

制備水溶性的鹽是一種增加有機酸在水中溶解度的常規方法，但是南蛇藤素屬于三萜類脂溶性化合物，結構中的羧基酸性弱，位阻大；同時結構中的羰基α位的羥基，處于共軛不飽和酮體系中，非常活潑，不僅對酸敏感，對堿也很不穩定，普通的酸堿中和反應無法制得南蛇藤素的鹽。因此需要一種尋找特別的方法來制備水溶性鹽。

本發明揭示一種方法，成功制得了水溶性南蛇藤素堿金屬鹽。室溫下，這些鹽在去離子水和生理鹽水中的溶解度大于50mg/ml，在水溶液中6小時穩定，適合采用無菌溶媒結晶或冷凍干燥法制造粉針劑的，臨用前加注射用水或生理鹽水注射液或葡萄糖注射液溶解后靜脈注射。在中國專利申請200710039694.X中公開了一種南蛇藤素葡甲胺鹽，具有良好的水溶性。但是與本發明揭示的鈉鹽和鉀鹽相比，后者引濕性小，方便儲存。

發明內容

本發明的目的為提供一種南蛇藤素堿金屬鹽化合物，該化合物具有良好穩定性和水溶性，用于制造粉針劑。

本發明的另一目的是提供該南蛇藤素堿金屬鹽化合物的制備方法。

本發明涉及水溶性南蛇藤素堿金屬鹽化合物，其特征在于如下結構式(I)所表示的化合物，其中M⁺為Na⁺或K⁺。

本發明也涉及上述化合物(I)在藥學上的劑型，其特征在于：所述的化合物可以制成藥學上的各種劑型，包括注射劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑和搽劑。特別適合用于制造供注射用粉針劑。

本發明公開的南蛇藤素堿金屬鹽的制備方法，包括如下步驟：

(1)南蛇藤素用與水相混溶的有機溶劑溶解后和碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的水溶液混合均勻，室溫攪拌下反應2～4小時；40℃以下減壓濃縮或冷凍干燥除去溶劑，得粗品。

(2)步驟(1)所得粗品中加入無水乙醇或異丙醇使溶解，過濾，濾液中滴加乙酸乙酯至混濁，0～5℃冷藏，析出沉淀，濾出，40℃以下減壓干燥，即得產品；

或者，步驟(1)所得粗品中加入無水乙醇使溶解，過濾，濾液于40℃以下減壓蒸干，得產品。

上述制備方法中，溶解南蛇藤素的與水混溶的有機溶劑從丙酮，甲醇，乙醇，異丙醇，四氫呋喃中選擇，優選乙醇。

上述制備方法中，南蛇藤素與碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的的摩爾比為1∶1到1∶1.1，優選1∶1.05。