[發明專利]一種嘧啶衍生物及其醫藥用途

有效

• 申請號: 200710039509.7
• 申請日: 2007-04-16
• 公開（公告）號: CN101289444A
• 公開（公告）日: 2008-10-22
• 發明（設計）人: 蘇慰國;賈紅;張維漢;崔玉敏;嚴孝強;任永欣;段繼峰;賽楊
• 申請（專利權）人: 和記黃埔醫藥（上海）有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07D401/14;A61K31/506;A61K31/5377;A61P9/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 徐迅

技術領域

本發明屬于藥學領域，提供了一種嘧啶衍生物及其醫藥用途，具體地說涉及一種用于治療與血管發生相關的疾病的含激酶插入區受體(KDR)抑制劑。?

背景技術

血管發生(Angiogenesis)是一個從先前已存在的血管上長出新血管的物理過程，它往往發生于健康機體用于恢復傷口時，如恢復手損傷組織的血流。?

過量的血管增生可被一些特定的病理狀況所啟動，如腫瘤、老年黃斑退變(Age-relatedMacular?Degeneration，AMD)、風濕性關節炎、銀屑病等。因此在這些狀況下，新生的血管往往營養病理組織而破壞正常組織，如在腫瘤中，新生血管可使腫瘤細胞進入到血循環，從而侵入其他正常組織。?

血管內皮生長因子(Vascular?Endothelial?Growth?Factor，VEGF)，及其受體，如含激酶插入區受體(Kinase?insert?Domain-containing?Receptor，KDR)一起形成了一個很重要的血管生成途徑。研究表明，通過抑制KDR可導致內皮細胞的凋亡，從而抑制血管的形成(RubinM.Tuder，Chest，2000；117：281)。因此KDR抑制劑可作為治療與血管發生相關的疾病的制劑。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種嘧啶衍生物及其醫藥用途，以解決現有技術中的缺陷。?

本發明首先提供了一種如結構式(I)的嘧啶衍生物，或該化合物藥學上可接受的鹽、異構體或水合物：?

其中X與Y分別為O、S或NR，其中R為H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、或氨基磺酰基；?

其中Z為CR’或N，其中R’為H、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基；?

其中V、U和T連接起來為或

其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₆分別為H、鹵素、硝基、氨基、氰基、羥基、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、烷氧基、烷硫基、烷基酮、羧基、烷氧羰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基；其中R₅為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中R₇為烷基。?

在本發明的結構式(I)的嘧啶衍生物的一種優選方式中，R₁、R₂、R₃和R₄分別為H；R₅為芳基或雜芳基，可隨機被下列基團所取代：鹵素、硝基、氨基、氰基、羥基、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、烷氧基、烷硫基、烷基酮、羧基、烷氧羰基、磺酰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基。?

在本發明的結構式(I)的嘧啶衍生物的另外一種優選方式中，X為O；Y為氨基；V、U和T連接起來為?其中R₆為H，R₇為甲基；Z為CR’，其中R’為H、鹵素或烷基。?

如本文所用，所述的“烷基”，除非另有說明，指的是含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷烴。例如，烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基。?

如本文所用，所述的“芳基”，除非另有說明，指的是含有6個碳原子的單環芳烴，10個碳原子的雙環芳烴，14個碳原子的三環芳烴，并且每個環上可以有1-4個取代基。例如，芳基包括但不限于苯基，萘基，蒽基。?

如本文所用，所述的“環烷基”，除非另有說明，指的是含有3-12個碳原子的飽和或者部分不飽和的環狀烴。例如，“環烷基”包括但不限于環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基，環己基，環己烯基，環庚基，環辛基。?

如本文所用，所述的“芳雜環”，指的是5-8個原子的單環芳烴、8-12個原子的雙環芳烴或11-14個原子的三環芳烴，并且含有1個或多個雜原子(例如N，O，S)。“芳雜環”包括但不限于吡啶基，呋喃基，咪唑基，苯并咪唑基，嘧啶基，噻吩基，喹啉基，吲哚基，噻唑基。?