[發明專利]一類非甾體雄激素受體調節劑及其醫學用途

無效

• 申請號: 200710039268.6
• 申請日: 2007-04-09
• 公開（公告）號: CN101284795A
• 公開（公告）日: 2008-10-15
• 發明（設計）人: 王明偉;武國海;周彩紅;李群益
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所;國家新藥篩選中心
• 主分類號: C07C225/22
• 分類號: C07C225/22;A61K31/136;A61P5/26
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司
• 代理人: 朱梅;徐志明

技術領域

本發明涉及一類非甾體雄激素受體調節劑及其藥物組合物在預防和/或治療雄激素和雄激素受體功能失調引起的癥狀或疾病藥物中的用途，包括但不限制于中老年男性雄激素部分缺乏綜合征、骨質疏松癥、肌消耗(Sarcopenia)、女性性功能不全、厭食、女性多毛癥、重度雄激素依賴型脫發、痤瘡、惡質病、良性前列腺增生、前列腺癌、乳腺癌、阿爾茨海默病(Alzheimer’s?disease，AD)和帕金森綜合癥(Parkinson’s?disease，PD)等。

背景技術

雄激素(Androgen)是人體內一類重要的甾體類性激素，通過與雄激素受體(Androgen?Receptor，AR)結合促進細胞分化和組織生長，參與眾多關鍵生理功能如男性胎兒生殖器官(如前列腺、貯精囊、附睪等)的形成、第二性征的發育與維持、以及精子產生等。男性或女性體內都存在一定比例的雄激素，如雄酮(Testosterone，T)、二氫雄酮(Dihydrotestosterone，DHT)和腎上腺雄酮等。在女性體內，雄酮可在大部分靶器官中轉變為雌激素，但在部分組織如腦中發揮正常生理功能。在前列腺和皮膚中，雄酮被5α-還原酶轉化為DHT，且與T相比，DHT對AR的親和力要高出3-5倍。

AR是核受體超家族的一個成員，屬配體激活的轉錄因子，廣泛分布于增殖和非增殖組織，包括前列腺和精囊、雄性和雌性生殖器、睪丸、卵巢、皮膚、毛囊、汗腺、軟骨、心肌、骨骼和平滑肌、腎上腺皮質、肝臟、松果體和多個大腦皮質區及皮質下區，包括脊髓運動神經元(Negro-Vilar，J?Clinical?Endocrinology?and?Metabolism，1999，84：3459-3462)。AR蛋白具有三個結構域：N端結構域(N?terminal?domain，NTD)、DNA結合域(DNA?binding?domain，DBD)和配體結合域(Ligandbinding?domain，LBD)(He?B，Kemppainen?JA，1999，J.Biol.Chem.274：37219-25)。雄激素和AR的LBD形成復合物后，與位于靶基因啟動子區的雄激素應答原件(Androgen?response?element，ARE)結合，起到激活或抑制靶基因表達的作用，從而調控靶組織的生理功能。很多AR相關疾病的產生，或是由于激素水平失常，或是因為受體功能紊亂，破壞了正常的相互作用平衡關系。在患病個體中，藥物通過加強或抑制受體活化水平可達到治療相關疾病的效果。因此，在治療與雄激素作用相關的多種疾病和癥狀當中，AR是重要的靶標。對于代謝和內分泌性疾病，AR調節劑可用于預防/治療與年齡和雄激素代謝有關的疾病，如老年男性雄激素減少癥、女性雄激素缺乏癥、骨質疏松癥、肌消耗、女性性功能不全、厭食、婦女多毛癥、重度雄激素依賴型脫發、痤瘡、數種病態時的惡質病等。在腫瘤學中，AR調節劑可用于治療良性前列腺增生、激素依賴性前列腺癌和乳腺癌等；對于神經系統疾病，AR調節劑可用于治療憂郁癥、早老性癡呆和帕金森綜合癥等(Segal?S.，Naraynan?R.and?Dalton?J.Expert?Opin.Investig.Drugs?2006，15：377-387)。