[發明專利]具有抗菌活性的手性噁唑烷酮類化合物

無效

• 申請號: 200710031392.8
• 申請日: 2007-11-15
• 公開（公告）號: CN101434584A
• 公開（公告）日: 2009-05-20
• 發明（設計）人: 鄢明;王曉軍;杜光劍;古練權
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07D263/20
• 分類號: C07D263/20;A61K31/496;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物化學，及化學藥物治療領域。具體涉及噁唑烷酮類化合物的合成，及其 在作為治療感染性疾病的藥物上的應用，特別是在作為治療由多藥耐藥菌引起的感染性疾病 的藥物上的應用。

技術背景

抗生素是目前人類治療細菌感染性疾病的首選藥物，然而隨著抗生素的廣泛使用和存在 的不合理濫用問題，越來越多的細菌對抗生素出現耐藥性，甚至多藥耐藥性。比較常見的有 耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)、耐藥的肺炎鏈球菌等， 尤其耐萬古霉素腸球菌和金黃色葡萄球菌的出現，給細菌感染性疾病的治療帶來了嚴重問題。

2000年4月，第一個噁唑烷酮類抗感染性藥物——利奈唑胺成功上市，它代表了一類新 型的全合成的抗細菌感染藥物。由于其作用機制不同于目前所有的抗生素和化學合成的抗菌 藥物，因此減少了交叉耐藥的可能性，在治療一些耐藥菌感染性疾病方面療效顯著。目前對 噁唑烷酮類抗菌藥物的研究主要是提高此類化合物的抗菌活性和拓展其抗菌譜。

本發明的一個目的是提供一類具有抗菌活性特別是對多藥耐藥菌有效的新型噁唑烷酮類 化合物及其藥學上可接受的鹽。

本發明的另一個目是提供此類化合物及其藥學上可接受的鹽的合成方法。

本發明的再一個目的是提供此類化合物及其藥學上可接受的鹽在作為治療感染性疾病， 特別是多藥耐藥菌引起的感染性疾病的藥物上的應用。

發明概述

本發明提供如(I)式所示噁唑烷酮類化合物及其藥學上可接受的鹽：

式中R＝可被取代的芳基磺酰基，可被取代的芳香性雜環磺酰基，可被取代的烷基甲酰基， 可被取代的芳基甲酰基，可被取代的芳香性雜環甲酰基。

本發明還提供了上述(I)式所示噁唑烷酮類化合物及其藥學可接受鹽的合成方法。該 合成方法包括以下步驟：

芳香基甲酰胺基乙酸或芳香基磺酰胺基乙酸或烷基甲酰胺基乙酸與二環己基碳化二亞胺 (DCC)和S-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺在非質子溶劑中于 0-100℃反應1-48h，得到上述所示化合物。

本發明進一步提供此類化合物在治療感染性疾病，特別是多藥耐藥菌引起的感染性疾病 上的應用。

發明詳述

本文所用術語有如下定義：

“芳基”表示芳香烴類化合物，包括苯基、萘基、聯苯基、蒽、菲等，其中以苯基為佳。

“芳香性雜環”表示含有1-4個選自N、O、S雜原子的五元或六元雜環芳香基，包括呋喃 基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、 四唑基、嘧啶基、噠嗪基等，其中以吡啶基、呋喃基為佳。

“烷基”表示1-6個碳的飽和或不飽和的，直鏈或支鏈的烷烴鏈，包括甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、烯丙基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、 異己基等。

“可被取代的”是指上述的“芳基”、“芳香性雜環”、“烷基”可被任選的鹵原子、烷基、烷氧 基、-OH、-NH₂、-NO₂等基團取代。

“藥學上可接受的鹽”具體可列舉：與鹽酸、硫酸、氫氟酸、氫溴酸、磷酸、硝酸等無機 酸形成的鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果 酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、等有機酸形成的鹽，與天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨 基酸形成的鹽。

本發明的噁唑烷酮類化合物及其鹽可制成各種藥學上可接受的各種載體制劑或用于不同 給藥形式的制劑，其有效含量為0.1％—99.9％。

本發明(I)式所示噁唑烷酮類化合物可按下列流程制備：

1.以S-表氯醇和3，4-二氟硝基苯為原料，按文獻(William?R.Perrault，et?al?Organic?Process Research?&?Development?2003，7，533-546)和(Brickner，S.J.et?al?J.Med.Chem.1996，39， 673-679)合成中間體S-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺。