[發明專利]釕－蒽醌綴合物及其制備方法與作為光動力治療光敏劑的應用

有效

• 申請號: 200710028955.8
• 申請日: 2007-07-02
• 公開（公告）號: CN101117340A
• 公開（公告）日: 2008-02-06
• 發明（設計）人: 梅文杰;韋欣煜;劉杰;陸偉剛;王娜
• 申請（專利權）人: 廣東藥學院
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K31/555;A61P41/00;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利代理有限公司
• 代理人: 陳衛

技術領域

本發明涉及光動力治療技術領域，具體的說，涉及一種釕-蒽醌綴合物及其制備方法與作為光動力治療光敏劑的應用。

背景技術

光動力治療是產生于二十世紀七十年代的一種微創性治療方法，其基本原理是給病人靜脈注射光敏劑一定時間以后，用一定波長的光照射病灶部位，在生物組織氧的參與下，光敏劑激發產生活性氧，對病灶區域產生損傷。由于光動力治療具有選擇性強，療效穩定，創傷小以及可以協同治療，可姑息治療等顯著優點，臨床上被廣泛應用于腫瘤疾病以及非腫瘤疾病如皮膚黃褐斑痣，眼科疾病以及病毒性疾病等的治療。

臨床上使用的光敏劑如血卟啉衍生物等基本上都是混合物，光敏活性相對較差，光毒副作用相對較大，病人在進行光動力治療以后，往往要避光較長時間，而且治療深度較淺，對腔內腫瘤治療效果有限。

釕(II)配合物在具有豐富的光譜學特征，特別是在400-600nm處有很強的MLCT躍遷(金屬到配體間的電荷轉移)；而且釕配合物在生物體內易于吸收，也易于代謝，是一類低毒的化合物，更為重要的是釕配合物具有長的激發態壽命，能夠以插入式，溝結合方式以及靜電作用方式與DNA分子結合，對DNA分子的構象產生微擾，并對其生物功能產生影響(一般認為DNA分子是光動力治療的生物學靶點)。在光動力治療光敏劑研究中具有潛在的應用前景。

發明內容

本發明的目的在于克服現有光動力治療光敏劑存在的不足，提供一種可用于制備光動力治療光敏劑的釕-蒽醌綴合物。

本發明的另一個目的是提供上述釕-蒽醌綴合物的制備方法。

本發明的進一步目的是提供上述釕-蒽醌綴合物在制備光動力治療光敏劑中的應用。

本發明的釕-蒽醌綴合物，其組成式為[Ru(L)₂HAIP]·(PF₆)₂，HAIP為1，8-二羥基-9，10-蒽醌咪唑[4，5-f][1，10]菲羅啉，L為bpy或phen。

上述釕-蒽醌綴合物的制備方法，包括如下步驟：

(1)合成HAIP：1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-醛與鄰菲羅啉5，6-二酮反應得到HAIP；

(2)Ru(L)₂Cl₂與HAIP、NH₄PF₆反應得到[Ru(L)₂HAIP]·(PF₆)₂。

本發明的釕-蒽醌綴合物在光照下對腫瘤的抑制率高，可用于制備光動力治療光敏劑。

與現有技術相比，本發明具有如下有益效果：本發明使用蘆薈大黃素作為原料，合成得到的釕配合物具有單一化學組成；合成路線簡單，產率較高；體外實驗中，化合物均表現對腫瘤細胞生長的光抑制。

具體實施方式

實施例1??1，8-二羥基-9，10-蒽醌)咪唑[4，5-f][1，10]菲羅啉(HAIP)的制備：

將鄰菲羅啉以及KBr混合物加入到125ml三頸瓶中，攪拌，冰浴冷卻下，逐滴加入濃H₂SO₄和濃HNO₃組成的混酸(v/v，40∶20)60mL。滴加完后繼續回流3個小時，加入冰水冷卻，用NaOH將pH值調到6-7。化合物用CHCl₃萃取3次，用水將有機相除去，Na₂SO₄干燥，將溶劑濾去，得到橙黃色粗產品。粗產品用乙醇重結晶，得到鄰菲羅啉5，6-二酮。

取鄰菲羅啉5，6-二酮(525mg，2.5mmol)，醋酸銨(3.88g，50mmol)以及1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-醛(938mg，3.5mmol)，在10ml冰醋酸中回流2小時。向冷卻后得到的深紅色溶液中加入25ml蒸餾水，用氨水調至中性。將化合物過濾，固體用水和丙酮沖洗，干燥。60-80目硅膠柱過柱純化，以無水乙醇為洗脫劑，產率63％。1，8-二羥基-9，10-蒽醌)咪唑[4，5-f][1，10]菲羅啉的結構式見(I)。ESI-MS：459.4(M+H)。

實施例2[Ru(bpy)₂HAIP]·(PF₆)₂的制備

cis-Ru(bpy)₂Cl₂·2H₂O的制備：