[發明專利]7－氨基－3－羥基甲基－3－頭孢菌素－4－羧酸晶體及其制造方法

無效

• 申請號: 200710027208.2
• 申請日: 2007-03-19
• 公開（公告）號: CN101270125A
• 公開（公告）日: 2008-09-24
• 發明（設計）人: 于沛;陳矛;白梅
• 申請（專利權）人: 廣州白云山制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D501/18
• 分類號: C07D501/18
• 代理公司: 廣州三辰專利事務所
• 代理人: 范欽正

技術領域

本發明涉及一種穩定的高純度的7-氨基-3-羥基甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸化合物晶體及其制造方法。

技術背景

7-氨基-3-羥基甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸為合成頭孢菌素產品的重要中間體。其3-位是不同于現有市場產品7-氨基-頭孢烷酸(7-ACA)的乙酰氧基，而是去乙酰基，3-位為羥基，簡稱：去乙酰7-氨基-頭孢烷酸(D-7-ACA)，從結構上來看，D-7-ACA是7-ACA去乙酰基的產物。隨著一些新型頭孢菌素開發上市，D-7-ACA結構也因C-3位羥基的良好反應活性而在合成上具有優勢，其價值逐漸顯現出來。D-7-ACA可以用于合成頭孢呋辛、頭孢卡品酯、頭孢泊肟、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢唑蘭等頭孢菌素類化合物及一些頭孢菌素類中間體。

該化合物制備可以是生物發酵和酶方法，如USP?4,141,790，Feb.27，1979；“精細化工”，Vol.23，No.7，2006，但相關文獻報道所得產品純度較差，通常為95％左右，最高在97％左右，甚至不成規整晶型，穩定性也相對低。該化合物在合成頭孢呋辛、頭孢泊肟等過程中，也可由7-ACA開始用化學方法或酶法去乙酰基得到該化合物，但大多是在反應溶液體系中繼續下步反應，并不結晶純化出該化合物晶體，即使析出固體但純度不高。如USP?Application?Publication2004/0092735?A1，May?13，2004；Journal?of?Bioscience?and?Bioengineering，1999，87(4)：456-462。未見文獻報道有關該化合物純化和制備高純度及穩定結晶體的方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種7-氨基-3-羥基甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸化合物晶體及其制造方法。這種晶體純度高、穩定性好，不易異構化或脫水等形成關環化合物，能在經濟條件下長時間貯存，便于運輸、市場銷售等，且制造這種穩定晶體的方法安全，成本低，反應過程簡單易控，不易形成開環、關環、脫羥基等副產物，同時光學異構體、雙鍵遷移異構體等有關物質極少或未產生。我們所制備的產品純度均在98.5％以上；迄今為止，穩定性在室溫下已放置半年以上未見質量有變化。

本發明的技術方案是7-氨基-3-羥基甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸化合物晶體按結構式表示的其晶體用銅靶X-ray粉末衍射圖，以2θ角、面間距d和相對強度I/I₀表征如下：

??2-theta??d-value??I/I₀??6.64??13.30±0.2??83??13.32??6.64±0.2??100??21.26??4.18±0.2??57??23.28??3.82±0.2??37??30.74??2.91±0.2??42