[發(fā)明專(zhuān)利]一種縮小心肌梗死面積的藥物組合物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710025055.8
• 申請(qǐng)日: 2007-07-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101336914A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-01-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 顧書(shū)華;梅長(zhǎng)林;蘇定馮;杜娟;樊榕
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 常州高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)區(qū)三維工業(yè)技術(shù)研究所有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/205
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/205;A61K31/495;A61K9/08;A61K9/02;A61K9/06;A61K9/10;A61K9/107;A61K9/14;A61K45/06;A61P9/02;A61P9/04;A61P9/10;A61K31/21;A61K31/403
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• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種用于縮小心肌梗死面積的藥物 組合物及其應(yīng)用和含其的藥物制劑。

技術(shù)背景

心肌梗死(AMI)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上并發(fā)粥樣斑塊破裂出血、血管腔 內(nèi)血栓形成等，使管腔發(fā)生迅速持久而完全閉塞，血流中斷，部分心肌因嚴(yán)重 持久性缺血而發(fā)生局部壞死。按臨床過(guò)程和心電圖表現(xiàn)，可分為急性、亞急性 和慢性三期，但臨床癥狀主要出現(xiàn)在急性期，而且急性期第一周死亡率最高。 急性心肌梗死是威脅人類(lèi)生命的常見(jiàn)危急重癥，也是當(dāng)前危害最大的心臟病之 一。

國(guó)內(nèi)外實(shí)驗(yàn)及臨床研究均發(fā)現(xiàn)，AMI發(fā)生后，部分心肌細(xì)胞因缺血而發(fā)生不 可逆性梗死，但梗死區(qū)域附近尚存部分頓抑及冬眠的心肌，這些心肌細(xì)胞均很 脆弱，被稱(chēng)為瀕死心肌，已存在不同程度的功能障礙，容易因鈣超載、氧自由 基損傷等再灌注損傷或其他代謝因素的影響而進(jìn)一步壞死，從而導(dǎo)致梗死面積 擴(kuò)大(參考：吉林大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版).2002，23(6)：659-660.)。心肌梗死 面積(MIS)大小是預(yù)示急性心肌梗死患者近期和遠(yuǎn)期預(yù)后的主要決定性因素.

目前臨床治療心肌缺血引起的心肌梗塞和心絞痛的常用藥物有硝酸酯如單 硝酸異山梨酯、硝酸甘油，β受體阻滯劑如卡維地洛，鈣拮抗劑如硝苯地平， 3-酮酸輔酶A硫解酶抑制劑(以下簡(jiǎn)稱(chēng)3-KAT抑制劑)，例如曲美他嗪。

硝酸酯制劑用于治療心肌梗塞和心絞痛已久，其基本藥理作用是使平滑肌 松弛，動(dòng)脈和靜脈擴(kuò)張，靜脈擴(kuò)張較動(dòng)脈擴(kuò)張明顯，心臟前、后負(fù)荷減輕，心 肌氧耗量降低。冠狀靜脈擴(kuò)張后，冠脈流量增加，平衡心肌氧的供求。

β腎上腺素能阻滯劑的作用機(jī)制主要通過(guò)減慢心率、減弱心肌收縮力及降 低動(dòng)脈壓以減少心肌耗氧量。與硝酸酯制劑聯(lián)合應(yīng)用，起協(xié)同作用。

鈣拮抗劑治療心肌梗塞和心絞痛的藥理作用為選擇性阻滯肌細(xì)胞膜上的慢 通道，抑制Ca²⁺內(nèi)流和興奮-收縮耦聯(lián)中的Ca²⁺的利用，使平滑肌松弛。正常或 狹窄段的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，血流量增加。體循環(huán)動(dòng)脈也擴(kuò)張，阻力減小，心臟后 負(fù)荷降低，心排血量增加，從而提高了心臟的作功。

3-KAT抑制劑，如曲美他嗪，其作用機(jī)制是松弛血管平滑肌，降低血管阻 力，增加冠脈血流量，通過(guò)抑制氧化磷酸化和脂肪酸利用，促進(jìn)心肌葡萄糖代 謝，促進(jìn)心肌代謝和能量產(chǎn)生，減輕心臟工作負(fù)荷、降低心肌耗氧量和能量消 耗，從而改善心肌氧的供需平衡，故該藥有保護(hù)心臟的作用，主要用于冠脈功 能不全、心絞痛以及陳舊性心肌梗死等。也有報(bào)道，曲美他嗪與左旋卡尼汀聯(lián) 合應(yīng)用治療急性心肌梗塞后泵衰竭.(中國(guó)中西醫(yī)學(xué)雜志，China?and?foreign Medical?Journal2007年第5卷第1期)

盡管臨床上常用以上以改善血流動(dòng)力學(xué)為主的藥物治療心肌梗死和心絞痛 等，但是還存在許多問(wèn)題，這些藥物和治療方法對(duì)縮小心肌梗死面積的治療效 果還沒(méi)有達(dá)到人們期望的水平，老年人用藥容易產(chǎn)生血壓波動(dòng)、心動(dòng)過(guò)緩、心 力衰竭加重等副反應(yīng)而不能耐受。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一是提供一種用于縮小心肌梗死面積的藥物組合物。

本發(fā)明的目的之二是提供一種臨床適用的、能用于縮小心肌梗死面積的藥 物制劑。

本發(fā)明的目的之三是提供一種縮小心肌梗死面積的治療方法。

本發(fā)明的研究者發(fā)現(xiàn)，以改善血流動(dòng)力學(xué)為主要作用的治療心肌缺血引起 心肌梗塞和心絞痛的常用的單方藥物，如硝酸酯如單硝酸異山梨酯、硝酸甘油， β受體阻滯劑如卡維地洛，鈣拮抗劑如硝苯地平，3-酮酸輔酶A硫解酶抑制劑 (以下簡(jiǎn)稱(chēng)3-KAT抑制劑)，例如曲美他嗪，這類(lèi)改善血流動(dòng)力學(xué)藥物中的其 中一種或幾種藥物，優(yōu)選3-KAT抑制劑，特別優(yōu)選曲美他嗪，與左卡尼汀或其 衍生物聯(lián)合使用，可以增強(qiáng)該類(lèi)藥物縮小心肌梗死面積的治療效果，藥物組合 物與單方藥物相比，具有明顯的協(xié)同作用，而不是簡(jiǎn)單的效果疊加。

從實(shí)施例1藥理實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可以看出，曲美他嗪與左卡尼汀合用對(duì)急性梗 死心肌的重量的減輕效果明顯優(yōu)于曲美他嗪或左卡尼汀單獨(dú)使用的效果。值得 注意的是，合用中曲美他嗪的劑量并非如單用時(shí)隨劑量的加大，效果也增強(qiáng)， 發(fā)揮的最佳劑量配比是曲美他嗪3mg/kg與左卡尼汀600mg/kg，而且，在達(dá)到同 等效果的情況下，復(fù)方中曲美他嗪與左卡尼汀的劑量明顯低于單用時(shí)的劑量。