[發明專利]一種抗血小板活化因子化合物

無效

• 申請號: 200710021876.4
• 申請日: 2007-05-09
• 公開（公告）號: CN101302221A
• 公開（公告）日: 2008-11-12
• 發明（設計）人: 秦引林
• 申請（專利權）人: 秦引林
• 主分類號: C07D493/22
• 分類號: C07D493/22;A61K31/5377;A61P9/10;A61P25/00;A61P29/00;A61P11/06
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技術領域

本發明涉及一種對于血小板活化因子(PAF)具有拮抗作用的藥物，特別涉及在銀杏內酯B的10位上的氧原子上連接有含氮基團的化合物。

背景技術

銀杏作為藥用植物由來已久，公元1000年左右，我國民間就使用銀杏葉治療哮喘與支氣管炎。隨著藥物提取工藝標準化和藥理作用活性研究的深入，世界各國，特別是德國、法國等歐洲國家已將銀杏提取物(GB)廣泛用于治療呼吸系統、心腦血管系統等疾病。銀杏內酯是存在于銀杏葉及根莖中的一系列二萜類化合物，化學性質相當穩定。銀杏內酯是血小板活化因子(platelet-activating?factor，PAF)的強拮抗物，血小板活化因子是一個很強的生理調節器，在很多生理現象上扮演著重要角色，如過敏、發炎及哮喘等等，因此尋找適當的PAF對抗物來作為醫療上的使用便是醫學界一個很重要的課題。

銀杏內酯B(Ginkgolide?B，GB)是從銀杏葉中提取的一種六環籠狀結構的二萜化合物，是迄今發現的最強的血小板活化因子(PAF)拮抗劑，它直接參與血栓形成，可刺激冠狀動脈和腦動脈，引起它們的收縮、痙攣，導致心肌和腦組織缺血。

銀杏內酯B是一種六環籠狀結構的二萜化合物，口服LD50＞5g/kg，顯示出具有高度的安全性，但銀杏內酯B是剛性結構，不溶于水，生物利用度差，致使藥效的充分發揮受到限制，影響臨床應用效果。

目前國內外已有一些關于銀杏內酯B衍生物的研究(WO9518131)，對于改變銀杏內酯B的溶解性和藥效有一些研究，但均未涉及到其安全性等指標的研究，尋找到一些安全、有效、生物利用度高的衍生物將為銀杏內酯B的市場化開發帶來光明的前途。

發明內容

技術問題??本發明提供一種更安全、能夠提高水溶性并有利于充分發揮藥效的一種抗血小板活化因子化合物。

技術方案??本發明采用如下技術方案：

一種抗血小板活化因子化合物，在銀杏內酯B的10位上的氧原子上連接有N-乙基嗎啉基團，結構如下。

該化合物可以和各類有機酸或無機酸成鹽；該化合物的有機酸鹽可以為枸櫞酸鹽或乙酰水楊酸鹽；該化合物的無機酸鹽可以為甲磺酸鹽或鹽酸鹽；用該化合物可以制成臨床需要的口服制劑或注射劑。

有益效果??與現有技術相比，本發明具有如下優點：

本發明是以銀杏內酯B為母體，經結構修飾，成為銀杏內酯B的含氮衍生物，合成方法步驟少，處理簡單。產物在其成鹽后，其水溶性、生物利用度及療效均有提高和增強。其毒性的研究結果顯示比現有文獻提到的銀杏內酯B衍生化合物毒性要低。

本化合物具有血小板活化因子(PAF)拮抗作用，可應用于治療和預防缺血性中風、炎癥、哮喘等與PAF因子相關疾病的藥品制備中。

具體實施方式

實施例1??10-O-(N-乙基嗎啉基)銀杏內酯B及其甲磺酸鹽的制備工藝流程

600mg(1.4mmol)銀杏內酯B溶于40mL乙腈中，依次加入N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽370mg(2.0mmol)，碳酸鉀2.5g，碘化鉀50mg，加熱回流1小時，反應基本完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，所得固體中加入氯仿洗滌后得粗品。粗品柱層析，乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脫，得無色油狀物，該油狀物中加入適量無水乙醚，即有白色固體析出，過濾，干燥得白色固體300mg(收率40％)，即為10-O-(N-乙基嗎啉基)銀杏內酯B。所得固體溶于乙醇，將等摩爾量的甲磺酸的乙醇溶液滴加入，攪拌、旋干即得10-O-(N-乙基嗎啉基)銀杏內酯B甲磺酸鹽。

10-O-(N-乙基嗎啉基)銀杏內酯B及其甲磺酸鹽的合成路線：

實施例2??10-O-(N-乙基嗎啉基)銀杏內酯B乙酰水楊酸鹽及制備工藝流程

將300mg的10-O-(N-乙基嗎啉基)銀杏內酯B溶于乙醇，將等摩爾量的乙酰水楊酸的乙醇溶液滴加入，攪拌、旋干即得10-O-(N-乙基嗎啉基)銀杏內酯B乙酰水楊酸鹽。

10-O-(N-乙基嗎啉基)銀杏內酯B乙酰水楊酸鹽的合成路線：

實施例3??修飾前后的化合物水溶性比較

將結構修飾前后化合物水溶性進行簡單的對比，同樣取等摩爾量的銀杏內酯B、10-O-(N-乙基嗎啉基)銀杏內酯B、10-O-(N-乙基嗎啉基)銀杏內酯B鹽酸鹽及10-O-(N-乙基嗎啉基)銀杏內酯B甲磺酸鹽，測定其溶解狀況，結果見表1。

表1??修飾前后的化合物水溶性比較結果