[發明專利]制備苯并異噁唑衍生物的方法及其中間體

有效

• 申請號: 200710020119.5
• 申請日: 2007-02-14
• 公開（公告）號: CN101245065A
• 公開（公告）日: 2008-08-20
• 發明（設計）人: 張桂森;朱永超;馬彥琴;楊相平
• 申請（專利權）人: 江蘇恩華藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 南京知識律師事務所
• 代理人: 栗仲平

技術領域

本發明涉及用于制備苯并異噁唑衍生物的方法和相關中間體，具體為制備利培酮或9-羥基利培酮方法及其中間體。

背景技術

苯并噁唑類抗精神病藥物代表一大類抗精神病藥物，其中利培酮、9-羥基利培酮具有優良的抗精神病活性，已作為抗精神分裂癥藥物在臨床廣泛使用。其結構如式(1)所示：

式(1)中：利培酮(R’＝H)，9-羥基利培酮(R’＝OH)

US?4804663及EP?0368388分別描述了這兩個化合物、其藥理活性及合成方法。

在已知的不同的制備利培酮及9-羥基利培酮的方法中，典型的合成方法包括通過式(2)所述甲酮肟的閉環反應形成苯并異噁唑環，然后與式(6)化合物進行N-烴化縮合得到利培酮或9-羥基利培酮。US?4804663報道了合成路線一：

合成路線一

此路線合成步驟較少，但存在如下缺點：

缺點一、6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑在堿性條件下與3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮縮合時，會發生自身分子間縮合生成如下副產物：

此副產物采用常規方法難以除去，影響終產品的含量。

缺點二、3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮不易得，須由3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮經催化加氫而得，而加氫過程中，氯乙基上氯原子易被脫去，此外所得中間體3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮為油狀物，較難分離純化，直接影響后續反應的收率。并且總收率較低(以二氟苯基哌啶基甲酮肟環合開始計)，實際收率僅為25％。

文獻EP?0368388報道了合成路線二，但未公開具體方法：

合成路線二

此路線與合成路線一相比，雖避免了生成式(a)所述副產物，但仍有合成路線一的缺點二。ES2050069描述了類似合成方法，總收率約為40％(以N-烴化縮合開始計)。

利培酮已上市多年，該藥以其優良的抗精神病活性，較少的毒作用，成為目前全球精神分裂癥處方量排名第一的產品，其活性代謝物9-羥基利培酮也于去年上市。提供一種新的制備利培酮及9-羥利培酮的有用方法和中間體，尤其能提供改善結果的方法和試劑，將是理想的。

發明內容

本發明要解決的技術問題是研發一種制備苯并噁唑類衍生物的方法，該方法涉及制備利培酮與9-羥基利培酮及其相關的中間體。

為解決上問題，提供技術方案如下：

一種制備苯并異噁唑衍生物的方法，該方法包括：

a)堿性條件下，將式(2)化合物或其酸加成鹽與式(3)化合物進行N-烴化縮合反應，產生式(4)化合物，

其中式(3)R與式(4)R相同，為氫或苯甲氧基；

b)式(4)化合物在堿性條件下經閉環反應，產生具有式(5)的苯并異噁唑衍生物，

其中式(4)R與式(5)R相同，為氫或苯甲氧基。

上述方法中，其式(2)化合物的制備方法包括：將(2，4)-二氟苯基)(4-哌啶基)甲酮鹽酸鹽與鹽酸羥胺在三乙胺存在下，于弱酸性條件下，回流至少5小時，趁熱過濾，得到Z-異構體多于E-異構體的式(2)化合物的鹽酸鹽。

該方法優選：其式(2)化合物的制備是在PH＝3-5條件下，回流5-10小時，趁熱過濾，得到Z-異構體的含量至少80％的式(2)化合物的鹽酸鹽；其a)步驟的N-烴化縮合反應中，反應溫度20至200℃，反應時間至少15小時，溶劑為偶極質子溶劑；其b)步驟的閉環反應中，反應時間至少5小時，反應溫度優選反應混合物的回流溫度，溶劑選自水、C₁-C₆直鏈或支鏈的低級醇、C₃-C₆低級酮、C₁-C₆低級醚或環醚，或偶極質子溶劑中的一種或它們的混合物；產生的式(4)化合物中，Z-異構體多于E-異構體。